Med-congress.ch

Prof. Dr. med. Thierry Calandra
CHUV - Centre Hospitalier Universitaire Vaudois , Schweiz Moderne Therapieoptionen in der Behandlung invasiver Pilzinfektionen
«Invasive mycoses in cancer patients: diagnostic and new options in the clinical
management.» Satellitensymposium anlässlich der Gemeinsamen Jahrestagung der
Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und
Onkologie (DGHO)
Keywords: Candidose, Aspergillose, Antimykotikum, Triazol, Echinocandin, Anidulafungin, Take Home Messages
Der rasche pre-emptive Beginn einer antimykotischen Behandlung ist ein entscheidender Faktor für den Erfolg derBehandlung einer invasiven Pilzerkrankung.
Voriconazol hat sich in der Behandlung der invasiven Aspergillose als überlegen und in der Behandlung der Candidose alsgleich gut wirksam wie Amphotericin B erwiesen. Ebenso zeigte sich Fluconazol gegenüber Anidulafungin als gleich gut bisbesser wirksam. Die bisherigen Daten zur Kombination verschiedener Antimykotika in der Behandlung der invasiven Pilzinfektionen sind sehruneinheitlich. Prospektive randomisierte Studien sind nötig, um ihren Nutzen aufzuzeigen. In den letzten Jahren hat die Zahl der Patienten mit schweren Pilzinfektionen stark zugenommen. Dies liegt zum einen in der
höheren Rate an Organ- und Stammzelltransplantationen, zum anderen an einer Zunahme immunsupprimierter Patienten. Die
veränderte Situation beeinflusst nicht nur die Epidemiologie fungaler Infektionen und die Ansprüche an eine moderne
Diagnostik, sondern auch die Behandlung. Moderne Therapieoptionen wie Voriconazol oder die neue Gruppe der
Echinocandine (z.B. Anidulafungin*) könnten hier neue Wege eröffnen.
Wie Frau Prof. Dr. Cornelia Lass-Flörl (Innsbruck, A) ausführte, ist es von entscheidender Bedeutung für den Erfolg einer
Behandlung, möglichst früh im Laufe einer Infektion eine gesicherte Diagnose zur Verfügung zu haben um damit eine adäquate
Therapie beginnen zu können. Studien haben gezeigt, dass sich die Mortalität erhöhte, wenn mit dem Beginn einer empirischen
Therapie bis zum Vorliegen positiver Resultate aus der Blutkultur zugewartet wurde.( ) Die optimale Situation, aus Sicht von Prof.
Lass-Flörl, würde beinhalten, dass ein Labor einerseits in der Lage ist, die klinische Verdachtsdiagnose zu bestätigen, andererseits
sollte mindestens das Genus bestimmt werden können.
«Das heisst, der Kliniker müsste von seinem Labor erfahren können, ob eine Infektion mit Candida oder Aspergillus vorliegt, da diesentscheidenden Einfluss auf die Therapie hat.» Eine zusätzliche Identifikation der genauen Species sei zwar teilweise hilfreich, abernicht immer nötig. «Eine Identifikation der Species ist jedoch unerlässlich beim Nachweis von Candida in der Probe aus einer sterilenKörpergegend», schränkte die Rednerin ein. «Die wahre Herausforderung in der Diagnostik fungaler Infektionen ist allerdings, demKliniker den Befund innerhalb von 24 Stunden mitteilen zu können. Meiner Meinung nach muss dies möglich sein», schloss Prof.
Lass-Flörl. Candida-Infektionen: mehr Medikamente, bessere Optionen?
Abb. 1: Behandlungsoptionen für invasive Pilzinfektionen (nach Prof. T. Calandra)* Der zweite Redner, Prof. Dr. Thierry Calandra (Lausanne) gab in seinem Referat einen ausführlichen Überblick zu den aktuell
verfügbaren Behandlungsoptionen bei einer invasiven Candidose. «Zu den Hochrisikopatienten für eine Candidose gehören neben
Patienten mit Organtransplantationen auch Patienten auf der Intensivstation und solche nach chirurgischen Eingriffen, vor allem nach
Abdominalchirurgie.» Die therapeutischen Optionen umfassen heute Wirkstoffe aus der Gruppe der Triazole wie Fluconazol, Itraconazol
oder Voriconazol als Vertreter der zweiten Generation, Echinocandine wie Caspofungin, Micafungin oder Anidulafungin*, Polyene wie
Amphotericin B und selten noch Pyrimidine wie Flucytosin (Abb. 1). Abb. 2: Anidulafungin* über 10 Tage i.v. erwies sich als gleichwertig zu Fluconazol i.v. Prof. Calandra präsentierte im Anschluss die Resultate verschiedener Studien, wie z.B. dem Vergleich von Posaconazol- vs.
) resp. Caspofungin vs. Amphotericin B bei invasiverCandidose.(Candidämie und einem Follow-up von zwölf Wochen erwies sich dieses als gleich gut wirksam wie Amphotericin B gefolgt vonFluconazol.() Prof. Calandra ergänzte dies mit dem praktischen Hinweis: «Falls Sie täglich Proben für Blutkulturen nehmen, seien Siegeduldig. Es dauert etwa zwei Tage, bis die Kulturen in etwa 50% der Patienten negativ sind. Bei etwa 20% der Patienten wird es sogarbis zu fünf Tagen dauern.» Obwohl Amphotericin B in der Studie nur wenige comTage eingesetzt wurde, verdoppelte sich derKreatininspiegel bei 17% der Patienten und blieb auch erhöht, selbst nach dem Absetzen von Amphotericin B, im Vergleich zuVoriconazol, wo 12% einen erhöhten Spiegel zeigten, der aber reversibel war. Das Echinocandin Anidulafungin wirkt unter anderemfungizid gegen Candida albicans und andere nicht-albicans Species. «Da es die Zellwandsynthese nicht über den gleichenMechanismus wie Azole hemmt, besteht keine Kreuzresistenz», ergänzte Prof. Calandra. Reboli et al. verglichen in ihrerrandomisierten, doppelblinden, Non-Inferioritäts-Studie intravenöses Anidulafungin mit Fluconazol i.v. bei grösstenteils) Wie die Studie zeigte, erreichteAnidulafungin am Ende der intravenösen Therapie und nach einem Follow-up von zwei Wochen signifikant höhere Responsraten alsFluconazol. Nachdem jedoch ein Studiencenter, das 10% der modifizierten ITT-Population beisteuerte, aus der Auswertungausgeschlossen wurde (die Responsrate auf Fluconazol lag dort tiefer als erwartet), erwies sich Fluconazol als gleich gut wirksam wieAnidulafungin (Abb. 2).
Abb. 3: Einfluss einer Dosisadaptation von Voriconazol bei invasiven Pilzinfektionen. «Diese Resultate scheinen auf eine Überlegenheit von Anidulafungin hinzudeuten. Aufgrund verschiedener Faktoren, unter anderemder tiefen Responsrate in der Kontrollgruppe mit C. albicans-Infektionen, kann man dies jedoch noch nicht mit Sicherheit bestätigen»,so Prof. Calandra.
Abschliessend wies er noch auf die Publikation von Pascual et al. hin, welche zwischenzeitlich in der Zeitschrift Antimicrobial Agentsand Chemotherapy publiziert wurde (Abb. 3).() «Diese Studie zeigt, dass bei Patienten mit persistierender oder progressiver invasiverPilzerkrankung unter Umständen eine Erhöhung der Voriconazoldosis ins Auge gefasst werden muss, damit eine zufriedenstellendeWirkung erreicht wird.» Bedeutung der Kombinationstherapie bei invasiver Aspergillose
Durch den Einsatz von Voriconazol in der Primärbehandlung
der invasiven Aspergillose konnte die Mortalitätsrate nach 12 Wochen von 42,1% unter Amphotericin B auf 29,2% reduziert werden.(«Trotzdem bleibt weiter Raum für eine Verbesserung», so der dritte Redner des Symposiums, Prof. Dr. Georg Maschmeyer So haben
mehrere Studien in vitro und in Mäusemodellen gezeigt, dass der Einsatz eines Triazols gefolgt von Amphothericin B zu einer
antagonistischen Wirkung führte. Die Kombination aus einem Echinocandin und Amphotericin B oder einem Triazol führte in
verschiedenen Tiermodellen zu einer verbesserten Wirkung im Vergleich zur Monotherapie. Die klinischen Daten, die uns
bisher zur Verfügung stehen, sind sehr schwach», so Prof. Maschmeyer.
«Erst prospektive randomisierte Studien werden uns in Zukunft zeigen, ob eine Kombinationstherapie in der Behandlung der
«Erst prospektive randomisierte Studien werden uns in Zukunft zeigen, ob eine Kombinationstherapie in der Behandlung der
invasiven Aspergillose einen Nutzen bringt oder nicht», fasst er abschliessend zusammen.
* Anidulafungin, Micafungin und Ravuconazol sind in der Schweiz noch nicht zugelassen.
Referenz
1) Morrell M et al. Delaying the empiric treatment of candida bloodstream infection until positive blood culture results are obtained: a potential risk factor for hospital mortality.
Antimicrob Agents Chemother. 2005 Sep; 49(9): 3640-3645.
2) Garey KW et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with candidemia: a multi-institutional study. Clin Infect Dis 2006;43:25-31.
3) Cornely OA et al. Posaconazole vs. flu-conazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. NEJM 2007; 356:348-59.
4) Mora-Duarte J et al. Compa-rison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med. 2002;347:2020-9.
5) Kullberg BJ et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet
2005-28;366(9495):1435-42.
6) Reboli AC et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. NEJM 2007; 356:2472-82.
7) Pascual A et al. Voriconazole Therapeutic Drug Monitoring in Patients with Invasive Mycoses Improves Efficacy and Safety Outcomes. Voriconazole Therapeutic Drug Monitoring.
CID 2008:46; 201-11.
8) Herbrecht R et al. Voriconazole versus amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. NEJM 2002;347:408-15.

Source: http://www.med-congress.ch/medreports_pdf/CBFE5681369338A48E2D1B63998099D6.pdf