Femara 11-2009

01.0 DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE -
FEMARA 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
02.0 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA -
Principio attivo: letrozolo.
Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di letrozolo.
Ogni compressa contiene 61,5 mg di lattosio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 FORMA FARMACEUTICA -
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film, giallo scuro, rotonda, leggermente biconvessa con i bordi smussati. Una parte riporta impressa la scritta
"FV", l'altra "CG".
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE -
04.1 Indicazioni terapeutiche -
• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale
positivo.
• Trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile in fase precoce in donne in postmenopausa dopo trattamento
adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni.
• Trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa.
• Trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o
progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni.
L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale estrogenico negativo.
04.2 Posologia e modo di somministrazione -
Pazienti adulte ed anziane
La dose consigliata di Femara è di 2,5 mg una volta al giorno. Non è richiesta alcuna modifica del dosaggio nelle pazienti anziane.
Nel trattamento adiuvante, la terapia con Femara deve essere continuata per 5 anni o fino a recidiva. Nel trattamento adiuvante, è
disponibile un’esperienza clinica di 2 anni (la durata mediana del trattamento è stata di 25 mesi).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene è disponibile un’esperienza clinica di 4 anni (durata mediana del
trattamento). Nelle pazienti con malattia avanzata o metastatica, il trattamento con Femara deve essere continuato finchè la
progressione tumorale diventa evidente.
Bambini
Non pertinente.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica e/o renale
Non è richiesto alcun adattamento della dose nelle pazienti con insufficienza renale con clearance della creatinina superiore a 30
ml/min.
I dati disponibili non sono sufficienti in caso di insufficienza renale con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min o in pazienti
con insufficienza epatica grave (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
04.3 Controindicazioni -
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Stato ormonale premenopausale, gravidanza, allattamento (vedere paragrafi 4.6 Gravidanza ed allattamento e 5.3 Dati preclinici di
sicurezza).
04.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego -
In pazienti con stato postmenopausale non chiaro, per stabilire la condizione di menopausa si devono valutare i livelli di LH, FSH e/o
estradiolo prima di iniziare il trattamento.
Compromissione renale
Femara non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali
pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di Femara.
Compromissione epatica
Femara è stato valutato solo in un limitato numero di pazienti senza metastasi con vari gradi di funzionalità epatica: insufficienza
epatica da lieve a moderata e grave insufficienza epatica. In volontari di sesso maschile, non affetti da tumore, con insufficienza
epatica grave (cirrosi epatica e classe C secondo la scala Child-Pugh), l'esposizione sistemica e l'emivita terminale del prodotto erano
aumentati di 2-3 volte rispetto ai volontari sani. Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con cautela e dopo
attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.2 Proprietà farmacocinetiche).
Effetti sull’osso
Femara è un agente potente nell’abbassare gli estrogeni. Nel trattamento adiuvante e nel trattamento adiuvante dopo terapia standard
con tamoxifene, la durata mediana del follow-up di rispettivamente 30 e 49 mesi è insufficiente per valutare in modo completo il
rischio di fratture associato ad un uso a lungo termine di Femara. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture o con rischio
aumentato di osteoporosi devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea attraverso densitometria ossea
prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere
monitorate per lo sviluppo di osteoporosi durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi
devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente (vedere paragrafo 4.8 Effetti indesiderati).
Poichè le compresse contengono lattosio, Femara non è raccomandato per pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al
galattosio, da grave deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione -
Studi clinici di interazione con la cimetidina ed il warfarin indicano che la somministrazione concomitante di Femara con questi
farmaci non dà luogo ad interazioni clinicamente significative.
Inoltre, una revisione dei dati clinici disponibili indica che non c’è alcuna evidenza di altre interazioni clinicamente rilevanti con i
farmaci comunemente prescritti.
Non vi è alcuna esperienza clinica relativa all’uso di Femara in associazione con altri farmaci antitumorali.
In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente 2C19 del citocromo P450. Pertanto, deve essere usata cautela
qualora sia necessario somministrare contemporaneamente farmaci la cui biodisponibilità dipenda principalmente da questi isoenzimi
o il cui indice terapeutico sia ristretto.
04.6 Gravidanza ed allattamento -
Donne in stato perimenopausale o in età fertile
Il medico deve discutere con le donne che potenzialmente possono diventare gravide (es. donne in stato perimenopausale o
postmenopausale recente) la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell’inizio della terapia con Femara e di un adeguato
sistema contraccettivo finchè lo stato postmenopausale non sia stato completamente stabilito (vedere paragrafi 4.4 Speciali
avvertenze e precauzioni di impiego e 5.3. Dati preclinici di sicurezza).
Gravidanza
Femara è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni e 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
Allattamento
Femara è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3 Controindicazioni).
04.7 Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari -
Si raccomanda di prestare attenzione quando si guidano veicoli o si usano macchinari poichè, con l'uso di Femara, sono stati
osservati stanchezza e capogiri ed è stata riportata, poco frequentemente, sonnolenza.
04.8 Effetti indesiderati -
Femara è stato generalmente ben tollerato nel corso di tutti gli studi clinici come trattamento di prima e seconda linea del carcinoma
mammario in fase avanzata e come trattamento adiuvante del carcinoma mammario in fase precoce. Fino a circa un terzo delle
pazienti trattate con Femara nella fase metastatica, fino a circa il 70-75% delle pazienti trattate nella fase adiuvante (entrambi i gruppi
di trattamento Femara e tamoxifene), e fino a circa il 40% delle pazienti trattate nella fase adiuvante dopo trattamento standard con
tamoxifene (entrambi i gruppi di trattamento Femara e placebo) hanno manifestato delle reazioni avverse. Generalmente le reazioni
avverse osservate sono principalmente di natura lieve o moderata. La maggior parte delle reazioni avverse possono essere attribuite
alle normali conseguenze fisiologiche della deprivazione estrogenica (es. vampate).
Negli studi clinici le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state vampate di calore, artralgia, nausea e affaticamento.
Molte reazioni avverse possono essere attribuite alle normali conseguenze della deprivazione estrogenica (per es. vampate di calore,
alopecia e sanguinamento vaginale).
Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, ad un follow-up mediano di 28 mesi, i seguenti eventi avversi,
indipendentemente dal rapporto di causalità, sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato
con Femara rispetto al gruppo trattato con placebo: vampate di calore (50,7% vs 44,3%), artralgia/artrite (28,5% vs 23,2%) e mialgia
(10,2% vs 7,0%). La maggioranza di tali eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. C’è stata una maggiore
ma non significativa incidenza di osteoporosi e di fratture ossee nelle pazienti trattate con Femara rispetto a quelle trattate con
placebo (rispettivamente 7,5% vs 6,3% e 6,7% vs 5,9%).
In un’analisi aggiornata del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, effettuata ad una durata mediana del
trattamento con letrozolo di 47 mesi e con placebo di 28 mesi, i seguenti eventi avversi, indipendentemente dal rapporto di causalità,
sono stati riportati con una frequenza significativamente maggiore nel gruppo trattato con Femara rispetto al gruppo trattato con
placebo: vampate di calore (60,3% vs 52,6%), artralgia/artrite (37,9% vs 26,8%) e mialgia (15,8% vs 8,9%). La maggioranza di tali
eventi avversi è stata osservata durante il primo anno di trattamento. Nel gruppo di pazienti assegnato al trattamento con placebo e
che poi è passato al trattamento con Femara è stata osservata una frequenza simile di eventi. C’è stata una maggiore incidenza di
osteoporosi e di fratture ossee, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, nelle pazienti trattate con Femara rispetto a quelle
trattate con placebo (rispettivamente 12,3% vs 7,4% e 10,9% vs 7,2%). Nelle pazienti che sono passate dal trattamento con placebo al
trattamento con Femara, sono stati diagnosticati nuovi casi di osteoporosi nel 3,6% delle pazienti mentre le fratture sono state
riportate nel 5,1% delle pazienti, in qualsiasi momento dopo il cambio di terapia.
Nel trattamento adiuvante, indipendentemente dal rapporto di causalità, i seguenti eventi avversi si sono manifestati in qualsiasi
momento dopo la randomizzazione rispettivamente nel gruppo Femara e nel gruppo tamoxifene: eventi tromboembolici (1,5% vs
3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs 0,8%), infarto del miocardio (0,7% vs 0,4%) ed insufficienza cardiaca (0,9% vs 0,4%,
P=0,006).
Dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di Femara, erano state segnalate le seguenti reazioni
avverse, riportate in Tabella 1:
Tabella 1
Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la
seguente convenzione di frequenza: molto comune ≥ 10%, comune ≥1% a < 10%, non comune ≥ 0,1% a < 1%, raro ≥ 0,01% a <
0,1%, molto raro<0,01%, comprese le segnalazioni isolate.
Infezioni e infestazioni
Non comune: Infezioni del tratto urinario
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Dolore tumorale (non applicabile per il trattamento adiuvante e per il trattamento adiuvante dopo terapia standard con Non comune: tamoxifene)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune: Leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune:
Anoressia, aumento dell’appetito, ipercolesterolemia Non comune: Edema generalizzato
Disturbi psichiatrici
Comune:
Non comune: Ansia inclusi nervosismo, irritabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune:
Cefalea, capogiri Sonnolenza, insonnia, deficit di memoria, disestesia inclusi parestesia, ipoestesia, alterazione del gusto, accidente Non comune: cerebrovascolare
Patologie dell’occhio
Non comune: Cataratta, irritazione agli occhi, vista offuscata
Patologie cardiache
Non comune: Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari
Non comune: Tromboflebite inclusi tromboflebite superficiale e profonda, ipertensione, eventi cardiaci ischemici.
Raro:
Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune: Dispnea, tosse.
Patologie gastrointestinali
Comune:
Nausea, vomito, dispepsia, costipazione, diarrea Non comune: Dolori addominali, stomatite, secchezza della bocca
Patologie epatobiliari
Non comune: Aumento degli enzimi epatici
Non nota:
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto
Alopecia, eruzione cutanea inclusi eruzione eritematosa maculopapulare, psoriasiforme e vescicolare Non comune: Prurito, secchezza della pelle, orticaria Non nota: Reazione anafilattica, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo
Molto
Mialgia, dolore alle ossa, osteoporosi, fratture ossee Non comune: Artrite
Patologie renali e urinarie
Non comune: Aumento della frequenza urinaria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammmella
Non comune: Sanguinamento vaginale, leucorrea, secchezza vaginale, dolore al seno
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto
Vampate di calore, affaticamento incluso astenia Non comune: Piressia, secchezza della mucosa, sete
Esami diagnostici
Comune:
Non comune: Perdita di peso
04.9 Sovradosaggio -
Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con Femara.
Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.
05.0 PROPRIETA' FARMACOLOGICHE -
05.1 Proprieta' farmacodinamiche -
Categoria farmacoterapeutica: Inibitore enzimatico. Inibitore non steroideo dell’aromatasi (inibitore della biosintesi di estrogeni);
agente antineoplastico, codice ATC: L02B G04
Effetti farmacodinamici
L’eliminazione dell’effetto proliferativo cellulare mediato da estrogeni è un prerequisito per la successiva risposta tumorale nei casi
in cui la crescita del tessuto tumorale dipenda dalla presenza di estrogeni e sia utilizzata la terapia endocrina. Nelle donne in
postmenopausa gli estrogeni derivano principalmente dall’azione dell’enzima aromatasi che converte gli androgeni surrenali -
principalmente l’androstenedione ed il testosterone - in estrone ed estradiolo. La soppressione della biosintesi di estrogeni nei tessuti
periferici e nel tessuto neoplastico stesso può pertanto essere ottenuta mediante l’inibizione specifica dell’enzima aromatasi.
Il letrozolo è un inibitore non steroideo dell’aromatasi. Esso inibisce l’enzima aromatasi legandosi competitivamente all’eme del
citocromo P450 dell’aromatasi, con conseguente riduzione della biosintesi estrogenica in tutti i tessuti dove è presente.
Nelle donne sane in postmenopausa la somministrazione di dosi singole di 0,1, 0,5 e 2,5 mg di letrozolo sopprimono i livelli sierici di
estrone e di estradiolo rispettivamente del 75-78% e del 78% rispetto ai valori iniziali. La soppressione massima viene raggiunta
entro 48-78 h.
Nelle pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg sopprimono le
concentrazioni plasmatiche basali di estradiolo, estrone ed estrone solfato del 75-95% in tutte le pazienti trattate. A dosi pari a 0,5 mg
e oltre, molti valori di estrone ed estrone solfato risultano inferiori alla soglia di sensibilità della metodica del saggio; il che significa
che, a queste dosi, si ottiene una maggiore soppressione della produzione estrogenica. Tale soppressione è stata mantenuta per tutta la
durata del trattamento in tutte le pazienti.
L'inibizione dell'attività dell'aromatasi da parte del letrozolo è altamente specifica. Non è stata rilevata alcuna compromissione della
steroidogenesi surrenalica. Non sono state rilevate alterazioni clinicamente rilevanti delle concentrazioni plasmatiche di cortisolo,
aldosterone, 11-deossicortisolo, 17-idrossi-progesterone e ACTH, nonché della attività della renina plasmatica nelle pazienti in
postmenopausa trattate alla dose giornaliera di 0,1-5 mg di letrozolo. Il test di stimolazione con ACTH, eseguito dopo 6 e 12
settimane di trattamento con somministrazioni giornaliere di 0,1-0,25-0,5-1-2,5 e 5 mg, non ha documentato alcuna riduzione della
produzione di aldosterone o di cortisolo. Conseguentemente, non è stato necessario somministrare integratori a base di
glucocorticoidi e mineralcorticoidi.
Non è stata osservata alcuna variazione delle concentrazioni plasmatiche di androgeni (androstenedione e testosterone) in donne sane
in postmenopausa dopo un'unica somministrazione di 0,1-0,5 e 2,5 mg di letrozolo, nonché delle concentrazioni plasmatiche di
androstenedione nelle pazienti in postmenopausa trattate con somministrazioni giornaliere di 0,1-5 mg; questo indica che il blocco
della biosintesi di estrogeni non determina accumulo di precursori androgenici. Né i livelli plasmatici di LH ed FSH, né la funzione
tiroidea, valutata in base al TSH ed all’uptake di T3 e T4, vengono influenzati dal letrozolo.
Trattamento adiuvante
Uno studio multicentrico, in doppio cieco ha randomizzato più di 8000 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in
fase precoce dopo intervento chirurgico con recettori positivi ad una delle seguenti opzioni:
Opzione 1:
A. tamoxifene per 5 anni
B. Femara per 5 anni
C. tamoxifene per 2 anni seguito da Femara per 3 anni
D. Femara per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni
Opzione 2:
A. tamoxifene per 5 anni
B. Femara per 5 anni
I risultati riportati nella Tabella 2 riflettono i dati dei gruppi in monoterapia di ciascuna opzione di randomizzazione e i dati dei due
gruppi di terapie sequenziali fino a 30 giorni dopo la data del passaggio da una terapia all’altra. L’analisi di confronto tra
monoterapia e sequenza dei trattamenti ormonali sarà effettuata al raggiungimento del numero di eventi necessario.
Le pazienti erano state seguite per un periodo mediano di 26 mesi, il 76% delle pazienti per più di 2 anni ed il 16% delle pazienti
(pari a 1252 pazienti) per 5 anni o più.
L’obiettivo primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia (DFS), valutata come il tempo tra la randomizzazione ed il
primo evento di recidiva della malattia primaria a livello loco-regionale o a distanza (metastasi), sviluppo di carcinoma invasivo
controlaterale della mammella, comparsa di un secondo tumore primario in sede diversa dalla mammella o decesso per qualsiasi
motivo senza un precedente evento di cancro. Femara ha ridotto del 19% il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene (hazard ratio
0,81; P=0,003). Il tasso di sopravvivenza libera da malattia a 5 anni è stato dell’84,0% per Femara e dell’81,4% per tamoxifene. Il
miglioramento della sopravvivenza libera da malattia con Femara è evidente a 12 mesi e si mantiene per oltre 5 anni. Femara ha
inoltre ridotto significativamente il rischio di recidiva rispetto a tamoxifene, sia quando era stata precedentemente somministrata
chemioterapia adiuvante (hazard ratio 0,72; P=0,018) sia senza chemioterapia (hazard ratio 0,84; P=0,044).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 358 decessi (166 nel gruppo Femara e
192 nel gruppo tamoxifene). Non è stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza globale
(hazard ratio 0,86; P=0,15). La sopravvivenza libera da malattia a distanza (metastasi a distanza), un parametro surrogato per valutare
la sopravvivenza globale, è risultata differente sia complessivamente (hazard ratio 0,73; P=0,001) sia nei sottogruppi pre-specificati.
Femara ha ridotto significativamente del 17% il rischio di fallimento sistemico rispetto a tamoxifene (hazard ratio 0,83; P=0,02).
Tuttavia, sia pure in favore di letrozolo non è stata ottenuta una differenza significativa nel carcinoma mammario controlaterale
(hazard ratio 0,61; P=0,09). Un’analisi esploratoria della sopravvivenza libera da malattia sulla base dello stato linfonodale ha
mostrato che letrozolo è risultato significativamente superiore a tamoxifene nel ridurre il rischio di recidiva in pazienti con linfonodi
positivi (HR 0,71; IC 95% 0,59, 0,85; P=0,0002) mentre nelle pazienti con linfonodi negativi non si è evidenziata una significativa
differenza tra i trattamenti (HR 0,98; IC 95% 0,77, 1,25; P=0,89). Questo ridotto beneficio osservato in pazienti con linfonodi
negativi è stato confermato da un’analisi esplorativa di interazione (p=0,03).
Le pazienti in trattamento con Femara hanno avuto un minor numero di secondi tumori rispetto a quelle in trattamento con tamoxifene (1,9% vs 2,4%). In particolare l’incidenza del carcinoma dell’endometrio è stata inferiore con Femara rispetto a tamoxifene (0,2% vs 0,4%). I risultati sono stati riassunti nelle Tabelle 2 e 3. Le analisi riassuntive riportate nella Tabella 4 non riportano i due gruppi di terapie sequenziali previsti dall’opzione di randomizzazione 1 e considerano solo i gruppi in monoterapia: Tabella 2 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (ITT population)
Tamoxifene
Hazard Ratio (95%
P¹
Sopravvivenza libera da malattia (endpoint primario)
-eventi (definizione da protocollo, totale) Sopravvienza libera da malattia a distanza (metastasi) (endpoint 184
Sopravvivenza globale (endpoint secondario)
Sopravvivenza libera da malattia sistemica (endpoint secondario) 323
Carcinoma mammario controlaterale (invasivo) (endpoint
¹ Logrank test, stratificato per l’opzione randomizzazione e per l’uso di precedente chemioterapia adiuvante Tabella 3 Sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale per stato linfonodale e per precedente chemioterapia
adiuvante (ITT population)
Hazard Ratio, IC 95% per hazard ratio
p¹
Sopravvienza livera da malattia
Stato Linfonodale
Precedente chemioterapia adiuvante
Sopravvivenza globale
Stato linfonodale
Precedente chemioterapia adiuvante
Sopravvivenza libera da malattia a distanza
Stato linfonodale
Precedente chemioterapia adiuvante
¹livello di significatività –modello Cox Tabella 4 Analisi “primary core”: endpoints di efficacia secondo l’opzione di randomizzazione ai gruppi in monoterapia (ITT
population)
Endpoint
Opzione Statistica
Letrozolo Tamoxifene
HR (IC 95%), P 0,73 (0,56 - 0,94), 0,0159 Sopravvivenza libera da malattia (Endpoint primario, definizione da
HR (IC 95%), P 0,85 (0,69 - 1,04), 0,1128 HR (IC 95%), P 0,80 (0,68 - 0,94), 0,0061 HR (IC 95%), P 0,73 (0,54 - 0,97), 0,0285 Sopravvivenza libera da malatia (con esclusione di tumori secondari)
HR (IC 95%), P 0,82 (0,67 - 1,02), 0,0753 HR (IC 95%), P 0,79 (0,66 - 0,93), 0,0063 HR (IC 95%), P 0,79 (0,56 - 1,12), 0,1913 Sopravvivenza libera da malattia a distanza (endpoint secondario)
HR (IC 95%), P 0,77 (0,59 - 1,00), 0,0532 HR (IC 95%), P 0,78 (0,63 - 0,96), 0,0195 HR (IC 95%), P 0,86 (0,56 - 1,30), 0,4617 Sopravvivenza globale (endpoint secondario)
HR (IC 95%), P 0,84 (0,64 - 1,10), 0,1907 HR (IC 95%), P 0,84 (0,67 - 1,06), 0,1340 P-value si basa su logrank test, stratificato per ciascuna opzione di randomizzazione per l’uso della chemioterapia adiuvante e per l’analisi globale per l’opzione randomizzazione e per l’uso della chemioterapia adiuvante La durata mediana del trattamento (popolazione valutata per la sicurezza) era di 25 mesi, il 73% delle pazienti è stato trattato per più
di 2 anni, il 22% delle pazienti per più di 4 anni. La durata mediana del follow-up era di 30 mesi sia per letrozolo sia per tamoxifene.
Eventi avversi che potrebbero essere correlabili al farmaco in studio sono stati riportati nel 78% delle pazienti trattate con letrozolo
rispetto al 73% delle pazienti trattate con tamoxifene. Gli eventi avversi più comuni che si sono manifestati con Femara sono stati
vampate di calore, sudorazione notturna, artralgia, aumento di peso corporeo e nausea. Di questi solo l’artralgia si manifestava
significativamente con una frequenza maggiore nel braccio Femara rispetto a tamoxifene (20% vs 13% per tamoxifene). Il
trattamento con Femara è stato associato ad un più alto rischio di osteoporosi (2,2% vs 1,2% con tamoxifene). Complessivamente,
indipendentemente dalla causalità, sono stati riportati, in qualsiasi momento dopo la randomizzazione, eventi
cardiovascolari/cerebrovascolari per proporzioni analoghe di pazienti in entrambi i gruppi di trattamento (10,8% per letrozolo, 12,2%
per tamoxifene). Tra questi, sono stati riportati eventi tromboembolici in misura significativamente meno frequente con Femara
(1,5%) rispetto a tamoxifene (3,2%) (P<0,001) mentre l’insufficienza cardiaca è stata riportata in misura significativamente più
frequente con Femara (0,9%) rispetto a tamoxifene (0,4%) (P=0,006). Tra le pazienti con valori basali di colesterolo totale sierico
compresi nell’intervallo di normalità, si è osservato un aumento del colesterolo totale sierico superiore a 1,5 volte il limite superiore
normale nel 5,4% delle pazienti nel braccio Femara rispetto all’1,1% nel braccio tamoxifene.
Trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene
In uno studio multicentrico, in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo che ha coinvolto più di 5.100 pazienti in
postmenopausa con carcinoma della mammella con recettori positivi o sconosciuti, pazienti libere da malattia dopo il completamento
della terapia adiuvante con tamoxifene (da 4,5 a 6 anni) sono state randomizzate al trattamento con Femara o a placebo.
L’analisi primaria effettuata ad un follow-up mediano di circa 28 mesi (il 25% delle pazienti era stato seguito per almeno 38 mesi),
ha evidenziato che Femara riduce del 42% il rischio di recidiva rispetto a placebo (hazard ratio 0,58; P=0,00003). Il beneficio
statisticamente significativo in DFS a favore di letrozolo, è stato osservato indipendentemente dallo stato linfonodale (linfonodi
negativi: hazard ratio 0,48; P=0,002; linfonodi positivi: hazard ratio 0,61; P=0,002).
Per la sopravvivenza globale, obiettivo secondario dello studio, è stato riportato un totale di 113 decessi (51 nel gruppo Femara, 62
nel gruppo placebo). Complessivamente non è stata rilevata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza
globale (hazard ratio 0,82; P=0,29).
In seguito lo studio è continuato in aperto e le pazienti trattate con placebo potevano passare al trattamento con Femara, se lo
desideravano. Dopo l’apertura del doppio cieco dello studio, più del 60% delle pazienti nel braccio placebo che erano eleggibili al
cambio di terapia, hanno scelto di passare al trattamento con Femara (cioè con inizio ritardato del trattamento adiuvante dopo terapia
standard con tamoxifene). Le pazienti che hanno fatto il passaggio da placebo a Femara avevano completato la terapia adiuvante con
tamoxifene da un tempo mediano di 31 mesi (variazione da 14 a 79 mesi).
Le analisi aggiornate intent-to-treat sono state effettuate ad un follow-up mediano di 49 mesi. Nel gruppo Femara almeno il 30%
delle pazienti aveva completato i 5 anni e il 59% delle pazienti aveva completato almeno 4 anni di follow-up. L’analisi aggiornata del
DFS ha evidenziato che Femara ha significativamente ridotto il rischio di recidiva da tumore alla mammella rispetto a placebo
(hazard ratio 0,68; IC 95% 0,55 – 0,83; P=0,0001). Femara ha anche significativamente ridotto del 41% il rischio di sviluppo di un
nuovo carcinoma invasivo controlaterale della mammella rispetto a placebo (odds ratio 0,59; IC 95% 0,36 – 0,96; P=0,03). Non è
stata osservata una differenza significativa tra i trattamenti in termini di sopravvivenza libera da malattia a distanza o di
sopravvivenza globale.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up era di 40 mesi) del sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea
(BMD) (226 pazienti arruolate) hanno rilevato che, a 2 anni, rispetto al basale, le pazienti in trattamento con letrozolo avevano
maggiori diminuzioni della densità minerale ossea (BMD) totale dell’anca [diminuzione mediana del 3,8% nella densità minerale
ossea (BMD) dell’anca rispetto ad una diminuzione mediana del 2,0% nel gruppo placebo (P=0,012, corretto per l’uso di bifosfonati,
P=0,018)]. Le pazienti in trattamento con letrozolo avevano una diminuzione maggiore della densità minerale ossea della colonna
lombare anche se non significativamente diversa.
Nel sottostudio per la valutazione della densità minerale ossea (BMD) è stata obbligatoria l’assunzione concomitante di supplementi
di calcio e di vitamina D.
I risultati aggiornati (durata mediana del follow-up era di 50 mesi) del sottostudio per la valutazione dei lipidi (347 pazienti arruolate)
non hanno mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo Femara e il gruppo placebo nei valori di colesterolo totale o in alcuna
frazione lipidica.
Nell’analisi aggiornata dello studio principale, nel braccio Femara l’11,1% delle pazienti aveva riportato durante il trattamento eventi
avversi cardiovascolari rispetto all’8,6% nel braccio placebo fino al passaggio a Femara. Tali eventi comprendono infarto del
miocardio (Femara 1,3%, vs placebo 0,9%); angina che necessita di intervento chirurgico (Femara 1,0% vs placebo 0,8%);
peggioramento o angina di nuova insorgenza (Femara 1,7% vs placebo 1,2%); eventi tromboembolici (Femara 1,0% vs placebo
0,6%) e accidente cerebrovascolare (Femara 1,7% vs placebo 1,3%).
Non sono state osservate differenze significative nei punteggi riassuntivi relativi agli aspetti fisici e mentali suggerendo che
complessivamente, il trattamento con letrozolo non ha peggiorato la qualità di vita rispetto al placebo. Nella valutazione delle
pazienti sono state osservate differenze in favore di placebo in particolare per la funzionalità fisica, il dolore corporeo, la vitalità e gli
aspetti sessuali e vasomotori. Anche se statisticamente significative queste differenze non sono state considerate clinicamente
rilevanti.
Trattamento di prima linea
In donne in post-menopausa con carcinoma mammario avanzato è stata condotta una sperimentazione clinica, controllata e in doppio
cieco, confrontando Femara (letrozolo) 2,5 mg e tamoxifene 20 mg come terapia di prima linea. Su una popolazione di 907 pazienti,
letrozolo è risultato superiore a tamoxifene per quanto riguarda il tempo alla progressione (end-point primario) e le risposte obiettive
globali, il tempo al fallimento del trattamento ed il beneficio clinico.
I risultati ottenuti sono riassunti nella Tabella 5:
Tabella 5 Risultati al follow-up mediano di 32 mesi
Variabile
Statistica
Femara n=453 Tamoxifene n=454
Tempo alla progressione
Risposta obiettiva al tumore (ORR) RC+RP
Beneficio clinico
Tempo al fallimento del trattamento M

Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore così come la percentuale di risposte è stata più elevata per
il gruppo di pazienti trattate con letrozolo rispetto a quelle trattate con tamoxifene sia nel caso di tumori con stato recettoriale
positivo sia nel caso di stato recettoriale sconosciuto. Similmente, il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente
maggiore e la percentuale di risposte significativamente più elevata per letrozolo indipendentemente dal fatto che fosse stata
somministrata una terapia adiuvante antiestrogenica. Il tempo alla progressione di malattia è stato significativamente maggiore per
letrozolo indipendentemente dal sito dominante di malattia. Il tempo mediano alla progressione di malattia è stato di quasi due volte
maggiore per Femara nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (mediana di 12,1 mesi per Femara rispetto a 6,4 mesi per
tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (mediana di 8,3 mesi per Femara rispetto a 4,6 mesi per tamoxifene). La
percentuale di risposte è stata significativamente maggiore per Femara nelle pazienti con sede di malattia solo ai tessuti molli (50%
per Femara e 34% per tamoxifene) e nelle pazienti con metastasi viscerali (28% per Femara e 17% per tamoxifene).
Il disegno dello studio permetteva alle pazienti di effettuare alla progressione di malattia il cross-over all'altro trattamento o
l'interruzione dello studio. Approssimativamente il 50% delle pazienti ha eseguito il cross-over che è stato di fatto completato entro
36 mesi. Il tempo mediano al cross-over è stato di 17 mesi (da Femara a tamoxifene) e di 13 mesi (da tamoxifene a Femara).
La sopravvivenza globale mediana per Femara come trattamento di prima linea del carcinoma mammario in stadio avanzato è
risultata di 34 mesi rispetto a 30 mesi per tamoxifene (logrank P=0,53, non significativo). Femara ha dimostrato un vantaggio in
sopravvivenza fino ad almeno 24 mesi. La percentuale di sopravvivenza a 24 mesi è stata del 64% nel gruppo trattato con Femara e
del 58% nel gruppo trattato con tamoxifene. La mancanza di un vantaggio per Femara sulla sopravvivenza globale può essere
spiegata con il disegno cross-over dello studio.
La durata totale della terapia endocrina (tempo alla chemioterapia) è stata significativamente maggiore per Femara (mediana di 16,3
mesi, IC 95%: 15-18 mesi) rispetto a tamoxifene (mediana di 9,3 mesi, IC 95%: 8-12 mesi) (logrank P=0,0047).
Trattamento di seconda linea
In pazienti in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata, precedentemente trattate con antiestrogeni, sono state
condotte due sperimentazioni cliniche, controllate, di confronto tra due dosi di letrozolo (0,5 mg e 2,5 mg) e, rispettivamente,
megestrolo acetato e aminoglutetimide.
Per quanto riguarda il tempo di progressione della malattia, non è emersa una differenza statisticamente significativa tra letrozolo
(2,5 mg) e megestrolo acetato (P=0,07). Complessivamente si sono osservate differenze statisticamente significative a favore del
letrozolo (2,5 mg) rispetto al megestrolo acetato per quanto riguarda il grado di risposta obiettiva del tumore (24% versus 16%;
P=0,04) e la durata dell’effetto terapeutico (P=0,04). La sopravvivenza globale non è risultata statisticamente significativa tra i due
gruppi (P=0,2).
Nel secondo studio, il grado di risposta non è risultato statisticamente significativo tra letrozolo (2,5 mg) e aminoglutetimide
(P=0,06). Il letrozolo (2,5 mg) è risultato statisticamente superiore all’aminoglutetimide per quanto riguarda il tempo alla
progressione (P=0,008), la durata dell’effetto terapeutico (P=0,003) e la sopravvivenza globale (P=0,002).
05.2 Proprieta' farmacocinetiche -
Assorbimento
Il letrozolo viene assorbito rapidamente e completamente dal tratto gastroenterico (biodisponibilità media assoluta: 99,9%). Il cibo
riduce lievemente la velocità di assorbimento (tmax mediano: 1 ora a digiuno rispetto a 2 ore dopo il pasto; e Cmax: 129 ± 20,3
nmol/litro a digiuno rispetto a 98,7 ± 18,6 nmol/litro dopo il pasto), ma l’entità dell’assorbimento (AUC) non varia. Si ritiene che tale
modesto effetto sulla velocità di assorbimento non abbia rilevanza clinica e pertanto il letrozolo può essere assunto
indipendentemente dai pasti.
Distribuzione
Il legame del letrozolo alle proteine plasmatiche è di circa 60%, di cui la maggior parte (55%) è legata all’albumina. La
concentrazione di letrozolo negli eritrociti è pari a circa l’80% del livello plasmatico. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di
letrozolo marcato con 14C circa l’82% della radioattività plasmatica è rappresentato dal composto immodificato; pertanto,
l'esposizione sistemica ai metaboliti è bassa. Il letrozolo si distribuisce rapidamente e diffusamente nei tessuti. Il suo volume di
distribuzione apparente allo steady-state è di circa 1,87 ± 0,47 l/kg.
Metabolismo ed eliminazione
La principale via di eliminazione del letrozolo è rappresentata dalla clearance metabolica con formazione di un metabolita
farmacologicamente inattivo, il carbinolo (CLm = 2,1 l/h). Tale clearance è tuttavia relativamente lenta rispetto al flusso sanguigno
epatico (circa 90 l/h). E’ stato documentato che gli isoenzimi 3A4 e 2A6 del citocromo P450 sono in grado di convertire il letrozolo
in questo metabolita. La formazione di metaboliti minori non identificati e l'escrezione diretta per via renale e fecale hanno un ruolo
di secondo piano nell’ambito dell’eliminazione globale del letrozolo. Dopo la somministrazione di 2,5 mg di letrozolo marcato con
14C a volontarie sane in postmenopausa, l’88,2 ± 7,6% della radioattività è stata recuperata nelle urine ed il 3,8% ± 0,9% nelle feci
entro 2 settimane. Almeno il 75% della radioattività recuperata nelle urine fino a 216 ore (84,7 ± 7,8% della dose) è stato attribuito al
glucuronide del metabolita carbinolo, circa il 9% a due metaboliti non identificati ed il 6% a letrozolo immodificato.
L’apparente emivita plasmatica di eliminazione terminale è di circa 2 giorni. Dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg lo
steady-state è stato raggiunto entro 2-6 settimane. Le concentrazioni plasmatiche allo steady-state sono circa 7 volte più elevate delle
concentrazioni rilevate dopo una singola somministrazione di 2,5 mg, mentre sono da 1,5 a 2 volte più alte rispetto ai valori allo
steady-state previsti in base alle concentrazioni rilevate dopo una dose unica; questo suggerisce che vi è una lieve mancanza di
linearità della farmacocinetica del letrozolo dopo la somministrazione giornaliera di 2,5 mg. Dato che i livelli allo steady-state
vengono mantenuti nel tempo, si può concludere che non vi è accumulo continuo di letrozolo.
L’età non ha avuto alcuna influenza sulla farmacocinetica del letrozolo.
Popolazioni speciali
Nell’ambito di uno studio in 19 volontarie con vari gradi di funzionalità renale (clearance della creatinina delle 24 h 9-116 ml/min)
non sono state rilevate modificazioni della farmacocinetica del letrozolo dopo una singola somministrazione di 2,5 mg. In uno studio
simile su soggetti con vari gradi di funzionalità epatica, i valori medi di AUC, nelle volontarie con una moderata compromissione
della funzionalità epatica (classe B secondo la scala Child-Pugh) sono stati superiori del 37% rispetto a quelli dei soggetti normali,
ma ancora entro i limiti osservati in soggetti senza compromissione della funzionalità epatica. La farmacocinetica di letrozolo è stata
valutata in uno studio di confronto in cui, dopo somministrazione di una dose singola orale in 8 soggetti di sesso maschile con cirrosi
epatica e insufficienza epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh) e in volontari sani (N=8), l'area sotto la curva (AUC) e
l'emivita (t½) sono aumentate rispettivamente del 95 e 187%. Pertanto, Femara deve essere somministrato in queste pazienti con
cautela e dopo attenta considerazione del potenziale rapporto rischio/beneficio.
05.3 Dati preclinici di sicurezza -
Nell’ambito di una serie di studi tossicologici preclinici condotti con specie animali standard non vi è stata alcuna evidenza di
tossicità sistemica o a carico di organi bersagli.
La tossicità acuta del letrozolo è stata bassa nei roditori esposti a dosi fino a 2000 mg/kg. Nel cane il letrozolo ha indotto segni di
tossicità moderata a dosi fino a 100 mg/kg.
Nell’ambito di studi tossicologici per somministrazione ripetuta nel ratto e nel cane, aventi una durata fino a 12 mesi, i principali
reperti osservati possono essere attribuiti all'attività farmacologica del composto. La dose priva di effetti avversi è risultata pari a 0,3
mg/kg in entrambe le specie.
Studi sul potenziale mutageno del letrozolo condotti sia in vitro che in vivo non hanno documentato alcuna evidenza di genotossicità.
In uno studio di carcinogenesi nel ratto della durata di 104 settimane non sono stati rilevati tumori correlati al trattamento nei ratti
maschi. Nelle ratte è stata riscontrata una riduzione dell'incidenza di tumori mammari di natura sia benigna che maligna a tutte le
dosi impiegate di letrozolo.
La somministrazione orale del letrozolo a ratte gravide, ha provocato un leggero aumento dell'incidenza delle malformazioni fetali
negli animali trattati. Tuttavia, non si è potuto dimostrare se si tratta di una conseguenza indiretta delle proprietà farmacologiche
(inibitore della biosintesi degli estrogeni) o di un effetto proprio del letrozolo (vedere le raccomandazioni nel paragrafo 4.3
Controindicazioni e 4.6 Gravidanza ed allattamento).
Le osservazioni emerse dagli studi preclinici sono limitate a quelle associate ad azioni farmacologiche note, è questo l’unico
problema derivante dall’estrapolazione di dati derivanti da studi effettuati sull’animale alla specie umana.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE -
06.1 Eccipienti -
Contenuto delle compresse: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, amido di mais, carbossimetilamido sodico, magnesio
stearato e silice colloidale anidra.
Rivestimento: ipromellosa, talco, macrogol 8000, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).
06.2 Incompatibilita' -
Non pertinente.
06.3 Periodo di validita' -
5 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione -
Non conservare a temperatura superiore a 30°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.
06.5 Natura del confezionamento primario e contenuto della confezione -
Blisters di PVC/PE/PVDC/allumino.
Confezioni: 30 compresse in blister e 10 blister contenenti ciascuno 10 compresse: scatola da 100.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l'uso e la manipolazione -
Nessuna istruzione particolare.
07.0 TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
Novartis Farma S.p.A.
Largo Umberto Boccioni,1
21040 Origgio (VA)
Italia
08.0 NUMERO DI AUTORIZZAZIONE ALL'IMMISSIONE IN COMMERCIO -
30 compresse: 033242013/M
100 compresse: 033242025/M
09.0 DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE O DEL RINNOVO DELL'AUTORIZZAZIONE -
Data della prima autorizzazione: 21.03.1997
Data di rinnovo: 24.07.2006
10.0 DATA DI REVISIONE DEL TESTO -
11/2009
11.0 PER I RADIOFARMACI, DATI COMPLETI SULLA DOSIMETRIA INTERNA DELLA RADIAZIONE -
12.0 PER I RADIOFARMACI, ULTERIORI ISTRUZIONI DETTAGLIATE SULLA PREPARAZIONE
ESTEMPORANEA E SUL CONTROLLO DI QUALITA' -

Source: http://www.oncofarma.it/images/documenti/SchedeTecniche/Femara%2011-2009.pdf