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médecine/sciences 2001 ; 17 : 552-8 Les transitions épithélium-
mésenchyme normales
et cancéreuses
Les transitions épithélium-mésenchyme permettent aux cel-
Brigitte Boyer
lules épithéliales de se transdifférencier en cellules fibro-
Ana Maria Vallés
blastiques, et de quitter leur tissu d’origine pour migrer à
distance. Ce type de processus est à l’œuvre dans les méta-
Natacha Edme
stases cancéreuses, indiquant combien il est important de
comprendre son mode d’induction et de régulation. Parmi
les agents biologiques caractérisés comme des inducteurs de
transitions épithélium-mésenchyme, figurent un certain
nombre de facteurs de croissance et de composants de la
matrice extracellulaire. Ces substances, en se liant à des
récepteurs spécifiques de la membrane cellulaire, engen-
drent une série de réactions cytosoliques dont les mieux
caractérisées sont l’activation de la cascade Ras/MAPK et
celle, concomitante, de tyrosine kinases cytoplasmiques. Ces
activations aboutissent à des modifications dans l’expression
de gènes particuliers ou, plus directement, à des change-
ments dans l’organisation des jonctions intercellulaires et du
cytosquelette. La mise en évidence des mécanismes de
contrôle des transitions épithélium-mésenchyme normales
et cancéreuses offre de nouvelles perspectives dans le trai-
tement des cancers métastatiques d’origine épithéliale.
Les épithéliums représentent pent également au bon fonctionne-
ultimes de la cancérisation épithéliale qui assurent la cohésion de ces tissus.
B. Boyer, A.M. Vallés, N. Edme : Laboratoire oncogenèse et régulations cellulaires, Cnrs recherche, Bâtiment 110, Centre universi- taire Paris-Sud, 91405 Orsay Cedex, France.
cohésion cellulaire, d’envahir les tis- des organes à distance (figure 1). Or, bien déterminés. Il s’agit des transi- l’on s’intéresse à la compréhension ser la mobilité cellulaire et l’invasion expérimentaux ont été mis au point.
capacité d’une cellule épithéliale de croissance (EGF, epidermal growth fac- tor ; TGF-α, transforming growth factor α ; FGF-1, fibroblast growth factor-1 ; HGF-SF, hepatic growth factor-scatter fac- tor), ayant en commun leur liaison à simultanément : il s’agit de la dissocia- intercellulaires, et de l’acquisition de Les facteurs inducteurs
la mobilité cellulaire, due à des rema- Dans la majorité des modèles expéri-mentaux utilisés, la dispersion cellu-laire apparaît comme un processus dont l’activation nécessite un stimulusexterne. Il n’en va pas de même pourles carcinomes les plus malins qui, enl’absence de tout facteur externe,sont capables de maintenir un phéno-type fibroblastique allant de pair avecune absence de jonctions cellulaires Tumeur primaire
et une capacité de se mouvoir. Cephénotype représente la copie fidèlede celui obtenu après TEM. Tout laisse à penser que si ces carcinomes,qui sont dits peu différenciés en rai-son de leur morphologie fibroblas-tique, sont capables de se mainteniren l’état, en l’absence de tout facteur inducteur, c’est que certains éléments de la voie de transduction intracellu-laire conduisant à la TEM y sont acti- Métastase
vés de manière constitutive. Il s’agi-rait là d’un des effets de l’activation Figure 1. La transition épithélium-mésenchyme (TEM) contribue à la méta-
stase des carcinomes. La tumeur primaire, encapsulée dans une membrane
basale, donne naissance à des cellules qui se dissocient du reste de la masse tumorale. La rupture de la membrane basale, due à la sécrétion d’enzymes protéolytiques par les cellules cancéreuses, permet aux cellules dissociées des’échapper pour ensuite migrer dans le tissu conjonctif entourant la tumeur. Les cellules tumorales peuvent ensuite perforer la paroi d’un vaisseau san- guin ou lymphatique et être transportées à distance de la tumeur initiale. Après avoir de nouveau perforé la paroi du vaisseau, ces cellules pourront s’implanter dans le tissu conjonctif de l’organe où elles sont parvenues. Elles y proliféreront pour donner naissance à des foyers métastatiques. cellulaires, allant de la prolifération à nent surtout le contrôle de la polarité seule l’une des cinq tyrosines en posi- (transforming growth factor β), impliqué peuvent, s’ils le désirent, se référer à teur s’est souvent révélée décevante : [12]) (m/s 1998, n° 8-9, p. 994).
lulaire sont des polypeptides se liant à des récepteurs cellulaires dotés d’une activité tyrosine kinase intrinsèque.
présent, il a été impossible de déter- prolifération cellulaire, il semble éga- primer in vitro des formes sauvages apparentés (bone morphogenetic protein receptor), peuvent induire une TEM des récepteurs activés. L’analyse phé- tures épithéliales. A ce propos, il est de type I sont alors capables d’activer • Implication du proto-oncogène Src de la différenciation). Plusieurs résul- de cellule stimulée et de l’état dans Les signaux cellulaires
spécifiques de la TEM
d’attachement et d’étalement des cel- Stimulation par les facteurs
de croissance
La protéine sécrétée Wnt n’est pas à L’activation des récepteurs à activité des devenirs cellulaires variés en fonc- Récepteur
Membrane
plasmique
pourraient tous avoir des fonctionsidentiques, comme l’ont prouvé les expériences d’invalidation géniquede différents éléments de cette famille [15]. Le rôle de Src dans lesprocessus de dispersion cellulaire a forme constitutivement active de Srcest capable, à elle seule, de provo- une forme dominante négativebloque la TEM normalement induitepar l’EGF [5]. Ce rôle de Src dans le famille, ce qui donne à penser queles domaines SH2 et SH3 de ces dif- nisme d’action de Src dans la TEMdemeure néanmoins obscur. Troishypothèses peuvent être avancées :selon la première, Src phosphoryle- rait des composants du cytosqueletteet des jonctions intercellulaires, alté-rant ainsi l’architecture cellulaire et Figure 2. Signaux de transduction engendrés au cours de la TEM induite par
la cohésion tissulaire (figure 2). Selon un facteur de croissance. Les récepteurs, activés par liaison du facteur de
croissance, se dimérisent et s’autophosphorylent. L’autophosphorylation
crée des sites de liaison pour des seconds messagers, qui activent diffé- tuerait la première étape d’un signal rentes voies de signalisation : la voie Ras/ Raf/MAPK qui aboutit à la stimula- tion de la transcription de gènes particuliers ; la voie de la PI3K qui a pour rait à l’activation de gènes particu- cibles les petites protéines G Rac et Rho intervenant dans l’organisation du cytosquelette et des jonctions intercellulaires ; enfin l’activation des tyrosine kinases de la famille Src, capables de phosphoryler certains éléments du cytosquelette et des jonctions entre les cellules. duction : en particulier, Src peut selier à Shc, l’un des éléments de la cas-cade de signalisation de Ras, ce qui conduit à l’activation de cette voie de être démontré grâce à l’utilisation d’inhibiteurs spécifiques [18, 19].
(figure 2). La voie Ras/Raf/MAPK est doute liée à sa capacité d’activer les intégrante d’une voie de signalisation Stimulation par la matrice
extracellulaire
(mitogen-activated protein kinase).
appelés intégrines. A la suite de cetteliaison, les intégrines s’agrègent et Matrice extracellulaire
sont activées, induisant alors une cas-cade de réactions cellulaires, dont laplupart correspondent à des phos- Intégrine
phorylations. Plusieurs voies de signa-lisation sont mises en jeu (figure 3) : la Membrane
plasmique
FAK (focal adhesion kinase) et Src, et se qui lui permet de se lier à la protéine cade de réactions est l’activation dela petite protéine G Rac, qui joue un avons déjà signalé l’importance [23].
Si l’on compare les voies de signalisa- Figure 3. Signaux de transduction engendrés par la liaison des intégrines à
tion activées par les facteurs de crois- leur substrat matriciel spécifique. L’activation des intégrines, secondaire à la
sance (figure 2) avec celles induites liaison de composés de la matrice extracellulaire, conduit à une activation des tyrosine kinases FAK et Src et à une phosphorylation de la paxilline. (figure 3), il apparaît clairement qu’il Cette dernière peut alors se lier à la protéine Crk. L’activation de FAK et la formation du complexe paxilline-Crk entraînent l’activation de la petite pro- téine G Rac. Parallèlement à cette voie, les intégrines activées sont capables de se lier à la protéine adaptatrice Shc qui, phosphorylée, recrute le com- plexe Grb2-SOS à la membrane plasmique. L’augmentation de l’activité GTPasique de la petite protéine G Ras par SOS permet le démarrage de la cascade de phosphorylations se terminant par celle de la MAPK. croissance et celles induites par lamatrice extracellulaire permet demieux comprendre comment lesdeux types d’inducteurs peuventdonner naissance au même type de Les cibles structurales
des signaux de TEM
l’objectif est d’entraîner, éventuelle- ment par l’intermédiaire d’une trans- Le contrôle génétique
des TEM
fications de l’activité transcription- sont à l’origine de la dissociation cel- d’identifier à la fois les facteurs de Dissociation cellulaire
teurs cellulaires spécifiques des divers l’intensité de l’activation équivaut à laire. C’est par leur capacité de se lier la perte de la cohérence tissulaire.
à des intégrines particulières et à les dépendante de l’activation de l’inté- autre. L’activation des intégrines est drée. C’est ainsi que l’activation de Remerciements
Les travaux du groupe « Plasticité épithéliale » associée au cytosquelette d’actine, et de l’UMR 146 bénéficient du soutien financier servant de point d’ancrage à d’autres du Cnrs, de l’Institut Curie, de l’ARC, de la Ligue Française contre le Cancer (comité des Hauts-de-Seine) et d’un contrat de collabora-tion avec la société Astra-Zeneca.
tibles d’être convertis en réponse de tion during neural crest development. Acta Conclusions
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Normal and tumoral epithelium-
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