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LA TERAPIA DEL DOLORE E DEI SINTOMI NEL PAZIENTE
CON CANCRO DEL POLMONE IN FASE AVANZATA
Dott. Angelo Virtuani
INTRODUZIONE
Spesso, avere a che fare con il cancro del polmone significa molto di più che vivere o morire in quanto il cancro del polmone è associato con sintomi invalidanti
tumori localizzati nei bronchi principali sono spesso associati a tosse, emottisi,
dispnea e polmonite da ostruzione, mentre i tumori periferici pi
frequentemente danno sintomi legati al ’infiltrazione dei tessuti circostanti. Nei
pazienti in cui la massa tumorale è estesa, il coinvolgimento del a pleura, della
parete toracica, del e vertebre e del plesso brachiale può determinare la
comparsa del dolore. La sindrome di Pancoast si riferisce ad un tumore del ’apice
polmonare che causa dolore, sindrome di Horner, osteolisi e atrofia dei muscoli La strategia terapeutica per i pazienti con cancro del polmone richiede del e scelte sul trattamento a scopo curativo così come sul trattamento per il controllo dei
sintomi. Per fornire un trattamento ottimale è spesso necessario un approccio
multi-disciplinare con la partecipazione di diverse figure professionali mediche e
di coloro che sono addetti al supporto spirituale e sociale del paziente. I molteplici trattamenti palliativi disponibili per questi pazienti includono
radioterapia, la chemioterapia, i trattamenti farmacologici, gli agenti di blocco
neurologico e le tecniche broncoscopiche.
TERAPIA PALLIATIVA
La terapia pal iativa è stata definita dal ’OMS come "La cura globale del paziente, la cui malattia non risponde ai trattamenti a scopo curativo". Questo include il control o totale del dolore e degli altri sintomi, dei disagi psicologici e sociali e dei problemi spirituali. Lo scopo del a cura pal iativa è il raggiungimento del a migliore qualità di vita possibile per i pazienti e i loro familiari. Scopo del a terapia pal iativa è quel o di migliorare i sintomi; anche se questo tipo di terapia può prolungare l’aspettativa di vita questo non è un presupposto http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm Quando si deve iniziare la terapia pal iativa? Il model o migliore è quel o nel quale il trattamento pal iativo e quel o a scopo curativo possono essere praticati contemporaneamente. In questo model o la necessità del e cure pal iative viene valutata subito dopo la diagnosi e poi nel corso TRATTAMENTO DEI SINTOMI SECONDARI A OCCLUSIONE DELLE VIE
Il carcinoma dei bronchi principali determina frequentemente sintomi come
tosse, emottisi e, se particolarmente esteso, polmonite secondaria da ostruzione.
La radioterapia è generalmente molto efficace. È stata infatti riportata una
riduzione del a tosse nel 48-65 % dei casi e del ’emottisi nel 72-95 % dei casi. In caso di dosi di radiazioni più elevate si assisterebbe ad un maggior control o dei sintomi sopra detti, ma con una maggiore incidenza degli effetti col aterali gravi come la polmonite severa, di solito 7 %, e l’esofagite di vario grado, 0-81 %.
Gli studi clinici fino ad ora pubblicati non indicano qual è il regime ideale per ridurre i sintomi e minimizzare la tossicità del trattamento. Attualmente l’orientamento terapeutico negli USA è quel o di praticare 30 Gy in 10 frazioni per 2 sett., in Canada si utilizzano 20 Gy in 1 sett., mentre in Europa 17 Gy in 2 frazioni per 2 sett.
Tutti questi regimi sono meno intensi, comunque, rispetto agli standard 60 Gy in 30 frazioni che si usano per il trattamento a scopo curativo. TRATTAMENTO DELLA DISPNEA
La dispnea è un sintomo molto frequente nei pazienti con cancro del polmone. Le
cause della dispnea in questi pazienti includono l’embolia polmonare, la sindrome
della vena cava superiore, le malattie reattive delle vie aeree, la polmonite da
radiazioni, l’ostruzione bronchiale, la polmonite da farmaci, la polmonite secondaria
alla ostruzione, l’emottisi, l’emorragia, e la progressione della malattia.
La causa della dispnea dovrebbe essere attentamente ricercata perché molte di queste cause possono essere trattate efficacemente. Sono stati fatti molti progressi nel trattamento del cancro endobronchiale. L’uso
della resezione con il laser endobronchiale, la terapia fotodinamica, la crioterapia e
la cauterizzazione elettrica seguita da posizionamento di una protesi possono
migliorare la dispnea e la qualità del a vita nei pazienti in cui il tumore ha provocato http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm una ostruzione endobronchiale. Le protesi al silicone possono essere posizionate
attraverso un broncoscopio rigido; le protesi autoespansibili ricoperte da una
protezione metallica possono essere posizionate attraverso il broncoscopio
flessibile.
Anche il trattamento farmacologico può essere preso in considerazione per
ridurre la dispnea. Studi controllati e non control ati hanno dimostrato che gli
oppiacei sono efficaci nel ridurre la dispnea nei pazienti con cancro al polmone.
Ovviamente deve essere valutato il rapporto rischio/beneficio. Un altro gruppo di farmaci comunemente usati per diminuire la dispnea sono le
benzodiazepine. Tuttavia trials control ati non hanno dimostrato alcun effetto
benefico di questi farmaci, mentre hanno evidenziato degli effetti col aterali rilevanti. L’ossigeno terapia viene comunemente usata per control are la dispnea
secondaria al cancro del polmone. Se il meccanismo di azione di questo trattamento è abbastanza ovvio nei pazienti ipossici, sembra che ci sia un beneficio anche in quel i normossici. In ogni caso per evitare aumenti inutili dei costi di gestione con l’ossigeno terapia, occorre fare una prova per valutarne l’efficacia, in quei pazienti che non rispondono a misure più semplici come sedere di fronte ad un IL TRATTAMENTO IN PRESENZA DI METASTASI CEREBRALI
Le metastasi cerebrali sono comuni nei pazienti con carcinoma bronchiale. Il 10 % dei pazienti con cancro del polmone presenta metastasi cerebrali al a diagnosi, mentre nel 25- 35 % dei casi si ha lo sviluppo del e metastasi nel corso del a malattia. Circa la metà di questi pazienti presenta lesioni metastatiche I sintomi associati possono essere cefalea, rigidità e difficoltà a mantenere
l’andatura e l’equilibrio. Il dolore origina dalla lesione diretta del ’osso e del e
meningi, da trazione di strutture sensibili al dolore, come la dura e i vasi, o da La radioterapia è spesso efficace. In generale i sintomi migliorano nel 70-90 % dei
casi. La tecnica più comunemente usata è l’irradiazione completa del cervel o con 20-30 Gy in 10 frazioni per un periodo da 1 a 2 sett. I corticosteroidi sono usati spesso per ridurre l’edema cerebrale e spinale in
presenza di metastasi cerebrali e compressione spinale, rispettivamente. Si utilizzano dosi equivalenti di 4-6 mg di desametasone po qid. http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm RUOLO DEL TRATTAMENTO ANTINEOPLASTICO
Il trattamento chemioterapico per il cancro a piccole cel ule è migliorato notevolmente da quando sono disponibili diversi agenti citotossici che oltre essere efficaci sono meglio tol erati dai pazienti. Essi sono la vinorelbina, la gemcitabina,
il paclitaxel, il docetaxel e l’irinotecan. La chemioterapia non dovrebbe essere
usata solo a scopo curativo, ma può essere considerata un trattamento pal iativo per migliorare la qualità di vita nei pazienti con cancro del polmone. In particolare esistono lavori che segnalano una diminuzione significativa di sintomi quali il dolore e l’astenia, con una richiesta significativamente minore di morfina e altri analgesici.
TERAPIA DEL DOLORE
Il dolore è un problema importante nei pazienti con cancro del polmone in stato avanzato. In questi pazienti le cause principali di dolori sono 3: metastasi ossee
(34 %), tumore di Pancoast (31 %), e infiltrazione della parete toracica (21 %).
Il dolore è presente nel corso del a malattia nel 75 % dei pazienti con cancro Il dolore ha, spesso, una fisiopatologia nocicettiva, da attivazione dei nocicettori
tessutali e viscerali, ma altre volte ha una causa neuropatica per compressione e
infiltrazione di nervi, radici e plessi, realizzando sindromi varie, frequentemente
miste nocicettive e neuropatiche. Il dolore neuropatico si accompagna ad una
sintomatologia di dolore spontaneo, urente, lancinante, simile a scossa elettrica, continuo o parossistico, e/o di dolore evocato, nel a forma di parestesie, al odinia e iperalgesia. Spesso si associa ad alterazioni del a sensibilità, sia positive, come visto sopra, sia negative come ipoalgesia, anestesia, ipoestesia. La risposta terapeutica ai 2 meccanismi fisiopatologici è differente in quanto il dolore tessutale nocicettivo risponde ai comuni analgesici, cioè FANS e oppiacei, mentre il dolore neuropatico è sensibile solo agli antidepressivi, anticonvulsivanti e per gli oppiacei Il 20-50 % dei pazienti con cancro al polmone sviluppano metastasi ossee e in
circa il 10 % di essi si verificano fratture ossee. Comunque, nei pazienti con metastasi ossee il dolore può essere presente anche in assenza di fratture. Spesso la storia clinica e i sintomi del paziente possono indicare la sede ossea
interessata dal processo metastatico, altre volte ciò non è possibile. La fosfatasi
alcalina è generalmente elevata e una scintigrafia ossea può confermare la
diagnosi. La radiografia può evidenziare lesioni osteolitiche, ( solo se vi è una
variazione della densità ossea del 40 %), ed è utile a valutare la necessità di una
stabilizzazione ortopedica preventiva e a definire l’estensione dei campi per la
radioterapia. In alcuni casi può essere utile la RMN per distinguere le lesioni ossee
benigne, ad es. l’osteoartrosi, da quel e maligne. Nei casi ancora dubbi si ricorre ad http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm Nel 75 % del e metastasi ossee il dolore è il sintomo principale, (non tutte le lesioni ossee fanno male). Il dolore si presenta nel ’area soprastante la lesione ossea e aumenta con la pressione locale e può essere aggravato dai movimenti, (dolore
incidente o breakthrough pain); a volte è presente un dolore riferito ad aree
cutanee distanti, (lesione al ’anca con dolore al ginocchio). Le vertebre sono il sito metastatico più frequente, con maggior interessamento
del a colonna toracica, (70 %). Il dolore vertebrale si caratterizza per la coesistenza di un dolore locale, sordo,continuo, aggravato dal movimento, un dolore muscolare riflesso, e un dolore riferito agli arti. Le complicanze principali del e metastasi vertebrali sono i crolli vertebrali, le radicolopatie e le compressioni midollari. I tumori polmonari possono interessare l’osso sia per via metastatica che per
infiltrazione diretta delle coste o per invasione vertebrale per contiguità nel e
localizzazioni paravertebrali ad es. nei tumori del ’apice polmonare. Le radicolopatie possono essere la conseguenza del a progressione di masse
paravertebrali o di lesioni secondarie verterbrali. Danno dolore focale e dolore irradiato nel territorio di distribuzione associato a deficit sensitivi/motori. Tenere presente che nel paziente oncologico sono frequenti le radicolopatie posterpetiche.
Esistono anche situazioni di dolore osseo generalizzato dovuto a metastasi ossee multiple. Infine, i pazienti con lesioni ossee osteolitiche possono presentare ipercalcemia, da riassorbimento osseo e aumento del ’assorbimento intestinale di Ca per la produzione di sostanze anomale. L’iprercalcemia comporta ipercalciuria e disidratazione, con nausea, vomito, anoressia, stipsi, debolezza e confusione La plessopatia brachiale è una complicazione dei tumori del ’apice polmonare. Nei
tumori del polmone può essere presente anche una sindrome neuropatica a livel o del ’ascel a e del a parete toracica superiore nel territorio del nervo intercostobrachiale, (C7-T1-T2). Va distinta dal a plessopatia postattinica. In generale l’interessamento neoplastico del plesso riguarda in modo più caratteristico la porzione inferiore dello stesso, (C7-T1), con dolore a livello del a spal a, del gomito e del a parte mediale del ’avambraccio e senso di intorpidimento del 4° e 5 dito. L’eventuale interessamento del a parte più alta, (C6-C7), caratteristico del a forma postattinica, ma non solo, provoca dolore in regione paraspinale, al a spal a, al a parte laterale del braccio, al gomito e senso di intorpidimento al pol ice e In entrambi i casi sono presenti disestesie urenti, parestesie, al odinia, iperalgesia.
I tumori del polmone e i mesoteliomi possono dare per infiltrazione del a parete toracica lesioni del nervo intercostale con mononeuropatie, tipici esempi di dolore
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm Infine, ricordo, come anche nel caso del cancro al polmone, i pazienti vadano incontro a sindromi dolorose acute dovute ai trattamenti, come i drenaggi
pleurici, le mucositi da chemioterapia, gli esiti postattinici precoci e acuti come mucositi, esofagiti, plessopatie brachiali, mielopatie, oppure a sindromi dolorose
croniche dovute ai trattamenti come le sindromi post-toracotomia, le sindromi
post-radioterapiche,
osteoradionecrosi.) e le sindromi post-chemioterapiche, come le polineuropatie. Queste ultime richiedono una diagnosi differenziale con quel e paraneoplastiche
La radioterapia è un rimedio eccel ente per il dolore osseo da metastasi isolate con
una riduzione del dolore nel ’80-90 % dei pazienti, e la completa scomparsa nel 50 %. Il protocol o più comunemente usato prevede la somministrazione di 30 Gy in 10 Il trattamento per metastasi diffuse è problematico. I bifosfonati come il clodronato
e il palmidronato inibiscono il riassorbimento osseo e la loro efficacia nel trattamento del ’ipercalcemia da metastasi è ben dimostrata. L’uso dei bifosfonati riduce il coinvolgimento osseo nei pazienti con mieloma multiplo o con metastasi ossee da carcinoma mammario, mentre nel cancro del polmone i dati sono pochi ma promettenti. I radionucleotidi hanno la capacità di concentrarsi a livel o del e metastasi e di
irradiare in maniera selettiva le aree ossee interessate. Studi sul o stronzio hanno dimostrato che il 60-90 % dei pazienti con dolore da metastasi ossea rispondeva al trattamento con una completa risoluzione o parziale scomparsa del dolore per un periodo medio compreso fra 3 e 6 mesi. Il principale effetto tossico di questi agenti è la mielosoppressione che si verifica dopo 6 sett. dal trattamento con una riduzione del 30-40 % dei leucociti e del e Altro radionucleotide è il samalium-153 che induce una riduzione del dolore fino al 70 % dei casi, per lo più entro le prime 2 sett. di trattamento. http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm È una procedura percutanea relativamente nuova consistente nel ’iniettare per via percutanea del cemento polimetilmetacrilato entro i corpi vertebrali destabilizzati da lesioni ossee causanti dolore intrattabile. Le maggiori indicazioni per la vertebroplastica sono le fratture osteoporotiche vertebrali compressive, gli angiomi vertebrali, e i tumori vertebrali osteoporotici. La procedura è eseguita sotto control o fluoroscopico o TAC. Con il paziente in posizione prona e sotto anestesia locale, un ago 11 G, da biopsia del midol o osseo, viene diretto entro il corpo vertebrale attraverso l’approccio transpediculare e quindi Le complicazioni potenziali includono il "leakage" del cemento sul e strutture adiacenti con danno nervoso causato da compressione meccanica e necrosi termica. Comunque, gli studi clinici recenti hanno mostrato una buona efficacia del a Il blocco nervoso può essere utile nel control are il dolore refrattario quando tutte le altre terapie si sono rivelate inefficaci. Il blocco temporaneo con AL viene di solito effettuato prima del blocco litico per verificare gli effetti col aterali e per prevederne
l’efficacia. Il blocco con fenolo o alcol può essere effettuato a livel o dei nervi
periferici o del e radici nervose nel canale spinale, - neurolisi intercostale e rizotomia chimica - il trattamento può essere efficace nel 50-80 % dei pazienti. È in realtà raro che un paziente necessiti questo tipo di trattamento. I trattamenti neurochirurgici possono essere presi in considerazione per quei
pazienti nei quali gli approcci più conservativi si sono rivelati inutili. Alcuni autori hanno evidenziato ottimi risultati in un gruppo di pazienti con dolore toracico secondario a neoplasia dopo neurectomia multipla nel 64 % dei casi. La cordotomia anterolaterale blocca selettivamente il dolore e la sensazione di calore nel a parte controlaterale del corpo, questo può essere ottenuta anche usando una ablazione a http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm ……….Io sogno un farmaco che possa alleviare il mio dolore lasciandomi vigile e che non abbia effetti collaterali. Jeanne Stover, 1991-1992 La somministrazione di analgesici per os o per via parenterale rappresenta la
pietra miliare del trattamento del dolore nei pazienti con cancro del polmone in fase avanzata. Il 90 % dei pazienti ha un dolore che può essere control ato con misure semplici anche se il 42 % dichiara che il trattamento analgesico non è adeguato. semplice messaggio di tutto ciò è l’inadeguatezza attuale del trattamento antidolorifico Nel a valutazione clinica "prima di tutto occorre ascoltare e credere al paziente
Si deve valutare la sede, l’irradiazione, i fattori che aggravano il dolore come quelli
che lo allievano, l’andamento temporale. Considerare una eventuale presenza di
breakhtrough pain, definito come un aumento transitorio del ’intensità dolorosa in
un paziente con un dolore di base ben control ato dal a terapia analgesica somministrata ad orari fissi. Questo dolore intermittente può essere indotto da movimenti, e viene detto dolore incidente, come il dolore da movimento causato da
metastasi ossee della colonna vertebrale e degli arti. Inquadrare il contesto attuale della malattia oncologica in modo da conoscere la
prognosi e l’andamento per prevenire il più possibile le complicanze.
Importante è definire la personalità del paziente inserendola nel suo tessuto
sociale e ambientale. Valutare l’interferenza del dolore con le attività quotidiane e
con la sua vita relazionale, famiglia e lavoro ad es. Fondamentale è conoscere
terapie analgesiche precedenti e la risposta ad esse, come pure gli eventuali
Infine, misurare l’intensità del dolore con una scala analogico visiva o una scala
numerica, da 0 a 10; ciò aiuta il monitoraggio e migliora la comunicazione. Compiere un esame obiettivo e neurologico, con ispezione del a postura, del e
lesioni e loro palpazione, e ricerca del e alterazioni del a sensibilità utili per la È indispensabile una rivalutazione frequente del paziente per individuare effetti
col aterali ai farmaci, cogliere la risposta ai farmaci, controllare modificazioni del quadro clinico, trattandosi di una patologia evolutiva. Lo scopo è quel o di chiarire il rapporto tra la malattia e la sua sintomatologia dolorosa, in modo da definire il meccanismo fisiopatologico di sede sottostante, ossia nocicettivo, neuropatico o misto, e scegliere la strategia terapeutica in base al meccanismo e al ’intensità dolorosa, non dimenticando i trattamenti pal iativi L’OMS ha proposto nel 1986 un semplice schema sequenziale a 3 stadi come
linee guida per la terapia del dolore da cancro. Lo stadio 1 implica l’uso di analgesici non-oppiacei, paracetamolo o FANS, per il
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm dolore di grado lieve o moderato. Questi farmaci possono essere combinati con altri
agenti in presenza di indicazioni specifiche, ad es. anticonvulsivanti,
antidepressivi, per il dolore neuropatico, bifosfonati per il dolore osseo,
corticosteroidi per le compressioni nervose.
Allo stadio 2, quando il dolore persiste o non è adeguatamente control ato, si usa
oppiaceo
moderata,
destropropossifene. . Questi oppiacei sono solitamente associati con altri analgesici non-oppiacei e possono essere sommnistrati contemporaneamente ad altri agenti farmacologici, come i farmaci adiuvanti. Nello stadio 3, i pazienti con dolore non
control ato o particolarmente intenso dovrebbero essere trattati con oppiacei pi
potenti, come la morfina, il metadone, il fentanil, l’ossicodone, l’idromorfone
Anche in questo caso possono essere associati analgesici non oppiacei ed altri farmaci adiuvanti. Questa strategia terapeutica per il trattamento pal iativo del dolore si è dimostrata
efficace fino all’88 % dei pazienti con cancro e in più del 75 % dei pazienti
terminali.
prevenire l’insorgenza del dolore, pertanto i farmaci vanno
somministrati ad orari regolari, tenendo conto del a loro emivita e durata d’azione; la somministrazione al bisogno va evitata e riservata al
breakthrough pain o al dolore incidente (prevedere sempre dei farmaci o
del e dosi di salvataggio); i farmaci vanno dati a dosaggi tali da control are i sintomi e, quindi, fino al dosaggio pieno o fino al ’insorgenza di effetti essere di semplice somministrazione, in modo che il paziente stesso o i
suoi familiari possano gestire la terapia a domicilio. A questo proposito la
via di somministrazione deve essere la meno invasiva possibile e cioorale o transdermica; essere modificata con tempestività quando l’analgesico non è più efficace; essere personalizzata, cioè deve tenere conto l’esigenze del singolo spesso essere polifarmacologica per contrastare i diversi meccanismi
algici, diminuire le dosi dei farmaci e quindi ridurre gli effetti col aterali, control are gli effetti indesiderati quali nausea, vomito e stipsi. Agiscono per meccanismo competitivo provocando una inibizione reversibile del a ciclo-ossigenasi (COX), che catalizza la conversione del ’ac. Arachidonico a PGG2
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm e poi a PGH2. Da questi prodotti derivano prostaglanfine (PG), prostaciclina e
Il loro capostipite è l’ac. Acetilsalicilico, sintetizzato circa un secolo fa, che invece determina un legame covalente irreversibile. Oltre al ’azione antiprostaglandinica alcuni Fans inibiscono gli enzimi del a lipo-ossigenasi e riducono la produzione di leucotrieni, altri inibiscono la produzione di perossidi d’idrogeno da parte dei leucociti. Al meccanismo periferico d’azione, si affiancano meccanismi centrali meno Esistono 2 isoforme del a COX, la COX-1 implicata nel a regolazione delle funzioni
fisiologiche e la COX-2, con un ruolo prevalente nel a risposta infiammatoria: la
prima presente nella maggioranza dei tessuti, la seconda nelle prostata e nei polmoni o in diversi tessuti dopo attivazione. Le PG coinvolte nel ’infiammazione, nel a febbre e nel dolore sono di tipo COX mediate, mentre le PG coinvolte nel ’origine degli effetti col aterali gastrointestinali e renali sono di tipo COX-1. I Fans si distinguono per la selettività d’azione sul e COX 1 e 2, considerando quel i con maggiore selettività per le COX-2 caratterizzati da minori effetti col aterali. In realtà esistono sovrapposizioni di attività tra COX-1 e COX-2, con perdita parziale di selettività. Alcuni esempi di selettività tra i Fans: alta selettività per COX-1: ketoprofene, flurbiprofene media selettività per COX-1: piroxicam, sulindac selettività bilanciata: acido acetilsalicilico, ibuprofene, indometacina, media selettività per COX-2: diclofenac, nimesulide, meloxicam, alta selettività per COX-2: celecoxib, rofecoxib Il paracetamolo è un metabolita attivo del a fenacetina, con ridotta azione inibente
le COX, e quindi dotato di scarsa attività antinfiammatoria. Ha comunque un’azione antipiretica e analgesica simile a quel a del ’ac.acetilsalicilico. Inoltre, per la ragione vista sopra non ha un’azione antiaggregante piastrinica. Tutti i Fans hanno un effetto tetto.
Sono indicati nei dolori di origine infiammatoria, in particolare nel dolore di eziopatogenesi ossea; funzionano, comunque nel dolore nocicettivo sia nel dolore
somatico che viscerale. Il dolore neuropatico non è sensibile ai Fans.
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm Sono suggeriti come parte attiva in tutti gli scalini del a scala analgesica. FANS E PRINCIPALI INFORMAZIONI
DOSE ORALE FREQUENZA
COLLATERALI
massima)
Paracetamolo
acetilsalicilico
Ibuprofen
Indometacina
Diclofenac
Ketorolac
Nimesulide
Ketoprofene
Naprossene
Gli effetti col aterali sono di tipo gastrointestinale, renale, ematologico e
neurologico.
In generale i Fans sono abbastanza sicuri nell’uso acuto, mentre l’utilizzo nel cronico presenta rischi maggiori. Tali rischi sono aumentati dal a scarsità dei sintomi http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm premonitori di tossicità, che in molti pazienti si manifesta acutamente e dal o scarso impatto che ha la sospensione del prodotto sul a tossicità in atto. La tossicità GI interessa generalmente lo stomaco, ma possono essere interessati
anche il duodeno e altri tratti. I meccanismi del danno GI sono multipli. Oltre a quel o locale diretto per l’azione acida dei composti e la riduzione del ’effetto protettivo del muco gastrico, e per l’interferenza con l’adesività dei polimorfonucleati, esiste il meccanismo sistemico considerato più importante e attribuito al ’inibizione del a Per la prevenzione del danno GI, il sucralfato non ha mostrato un beneficio per il
danno da ulcere gastriche, lo stesso la ranitina, (ant-H2), efficace nel a prevenzione
del e ulcere duodenali, ma non di quel e gastriche; invece, la famotidina, (40 mg x
2/die), un altro anti-H2, ha presentato efficacia anche per le ulcere gastriche, ma con costi elevati. Il misoprostolo, una prostaglandina a scopo protettivo, (almeno
200 mg x 3/die), è responsabile di una efficace profilassi, però è gravato da effetti col aterali, come dolori addominali e diarrea. Quest’ultima può essere utile nei soggetti che assumono oppioidi per la stipsi. Infine, gli inibitori della pompa
protonica, ad es. omeprazolo 20 mg/die, sono considerati efficaci nel a prevenzione
Per quanto riguarda la tossicità renale, i Fans provocano una riduzione della
normale inibizione prostaglandinica del riassorbimento dei cloruri e del ’ormone antidiuretico, con incremento del a ritenzione renale di liquidi e sali; questo
meccanismo è più evidente nei pazienti con cirrosi epatica scompensata o scompenso cardiaco. Questa interferenza con la funzione renale può ridurre l’efficacia degli antipertensivi. Infine, nel e situazioni di ridotta volemia i Fans possono contribuire ad una riduzione del a irrorazione renale corticale favorendo
un’insufficienza renale acuta.
Attraverso l’inibizione del trombossano A2, i Fans esercitano un’azione sul e piatrine, che è irreversibile nel caso del ’ac. acetilsalicilico, e reversibile negli altri Fans. Tale effetto col aterale non è presente nel paracetamolo e nei nuovi COX inibitori, farmaci di scelta in caso di piastrinopenia. Nei pazienti in terapia con oppiacei, la somministrazione di Fans può indurre una tossicità neurologica secondaria, in particolare miocloni, convulsioni, stati confusionali, per accumulo di metaboliti oppioidi dovuti al ’insufficienza renale. D’altra parte i Fans riducono il dosaggio degli oppioidi, migliorando il control o del http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm FATTORI PRINCIPALI DI RISCHIO PER LA TOSSICITA’ G.I. DA FANS
Fattori confermati
3. uso concomitante di corticosteroidi 4. dosaggi levati di FANS, incluso più FANS 5. uso concomitante di anticoagulanti 6. patologie sistemiche gravi concomitanti Fattori possibili
1. infezione concomitante da Helicobacter pylori OPPIACEI MINORI PER IL DOLORE LIEVE-MODERATO
TEMPO PER LA
D’AZIONE
CONCENTRAZIONE
PLASMATICA
Tramadolo
La codeina è un profarmaco del a morfina, con una potenza di 1/10 rispetto al a
morfina, ed un effetto tetto di 360 mg/die. Le attuali preparazioni commerciali disponibili contengono 30 mg di codeina e 500 mg di paracetamolo : pertanto per evitare la tossicità di quest’ultimo, (4 g/die), al massimo possiamo somministrare 8 cp o bustine al die, con un massimo di codeina di 240 mg. Il suo effetto col aterale Il tramadolo otre al e proprietà oppioidi, stimola il rilascio di 5-HT e inibisce il re
uptake di 5-HT e noradrenalina a livel o presinaptico. Ha un metabolita attivo da metabolismo epatico, che è 2-4 volte più potente. L’emivita di eliminazione aumenta del doppio in caso di insufficienza epatica e renale, e in tali casi occorre aumentare l’intervallo fra le dosi. Per via parenterale ha una potenza di 1/10 rispetto al a http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm morfina, mentre per os di 1/5, quindi per questa via è 2 volte più potente del a codeina. Il naloxone ne antagonizza solo parzialmente l’effetto. I suoi effetti col aterali più frequenti sono la nausea e il vomito, le sudorazioni e le vertigini. Attualmente sono disponibili diversi analgesici oppiacei forti con diverse
caratteristiche farmacodinamiche e farmacocinetiche. Vengono classificati come agonisti totali,(morfina, metadone, fentanyl, idromorfone, ossicodone), agonisti parziali, (buprenorfina), o agonisti-antagonisti, (pentazocina). Gli agonisti puri stimolano il recettore al massimo livel o e sono i farmaci più indicati e utilizzati. Non hanno un effetto tetto. Gli agonisti-antagonisti sono agonisti sui recettori k e deboli antagonisti sui recettori µ . Gli agonisti parziali sono agonisti selettivi sui recettori µ , ma possiedono una efficacia intrinseca limitata, a causa di un "effetto tetto". OPPIOIDI AGONISTI PURI PIÙ USATI (per il dolore moderato-severo)
EMIVITA (ore)
INSORGENZA
ANALGESIA
ANALGESIA
Morfina breve rilascio
Morfina lento rilascio
Metadone
Fentanyl TTS
Idromorfone breve rilascio
Idromorfone lento rilascio
Ossicodone breve rilascio
Ossicodone lento rilascio
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm Gli oppiacei dovrebbero essere somministrati regolarmente e l’intervallo fra le
dosi dovrebbe essere basato sulla durata dell’effetto analgesico.
La somministrazione di un analgesico ad azione immediata è spesso necessaria
L’efficacia del trattamento dovrebbe essere valutata dopo che è stata raggiunta dose stabile di farmaco. Il dosaggio del farmaco, il numero del e somministrazioni e la via di somministrazione dovrebbero essere adattati di volta di volta in base alle
esigenze di ciascun paziente.
Generalmente non c’è un limite massimo di analgesia per la maggior parte degli
oppiacei e la limitazione del dosaggio è data solo dal ’insorgenza degli effetti
collaterali.
EFFETTI COLLATERALI DEGLI OPPIOIDI E POSSIBILI TERAPIE
e Idratazione
cisapride come
antiemetici:
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm Rotazione via e/o Dieta con fibre Sedazione
Idratazione,
Rotazione via e/o Metilfenidato (n.d.) Disturbi
cognitivi
Mioclonie
Rotazione via e/o Antistaminici, 5-HT3 Depressione
Naloxone
respiratoria
La depressione del drive ventilatorio è un effetto col aterale importante che si
verifica quando il dolore viene sedato improvvisamente e gli effetti depressivi degli oppiacei sui centri respiratori non sono più contrastati dal ’effetto stimolante del dolore stesso. Per evitare questo effetto si può somministrare il naloxone.
Un altro effetto col aterale è la stipsi che può peggiorare con il tempo. È importante
notare che il disagio per il paziente legato al a stipsi può essere debilitante come il http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm dolore stesso. Pertanto è utile inserire nel regime terapeutico per il control o del dolore dei lassativi leggeri a scopo profilattico. La stipsi lieve-moderata può essere al eviata con la senna, bisacodile o lattulosio. Lo scopo terapeutico di una
evacuazione può essere raggiunto meglio somministrando regolarmente un lassativo associato ad un procinetico con altri procinetici al bisogno. Le dosi per il trattamento preventivo dovrebbero essere stabilite ai fini di ottenere una efficacia terapeutica senza causare crampi o richiedere sforzo. Per ogni paziente che non ha evacuato per 3 giorni si deve considerare la presenza di un ristagno fecale che
dovrebbe essere rimosso prima di somministrare altri lassativi per os. Altri comuni effetti col aterali degli oppiacei sono la nausea e il vomito, che per
generalmente migliorano con il tempo. In questo caso è utile somministrare metoclopramide, procloperazina, clopromazina e scopolamina. Tuttavia, se il problema persiste, si può prendere in considerazione una via alternativa di somministrazione degli oppiacei o addirittura un altro tipo di analgesico. Altri effetti col aterali includono secchezza della bocca, ritenzione urinaria, prurito, mioclono, alterazioni delle funzioni cognitive, euforia e disturbi del sonno. Generalmente la via di somministrazione preferita per gli oppiacei è la via
orale. Se in alcuni pazienti questa via non è praticabile al ora si può usare quel a
transdermica o quella rettale.
La somministrazione transdermica con cerotti di fentanil ad es. che dura 72 ore
è una valida alternativa al a via enterale o parenterale. Nel a situazione in cui persiste la nausea e il vomito può essere presa in considerazione la via endovenosa o sottocutanea.
La morfina in infusione continua ha il vantaggio di dare una analgesia continua. Cambiando la velocità di infusione si possono aggiustare rapidamente gli effetti analgesici. Attraverso dei dispositivi portatili questa può essere somministrata anche nei pazienti ambulatoriali. Oltre al a infusione continua possono essere somministrate piccole dosi a interval i regolari per il control o completo del dolore. Solo se il dolore non può essere control ato, perché l’incremento della dose di oppiacei è limitato dal a insorgenza di effetti col aterali, può essere presa in considerazione la via epidurale o intratecale. In questo caso, per questo
trattamento è necessario la presenza di personale esperto e di un monitoraggio adeguato. Questo trattamento è particolarmente utile per le parti più basse del corpo. Questo sistema di somministrazione consiste in un catetere o una pompa che possono essere internalizzati per un uso prolungato. La morfina a tutt’oggi è ancora il farmaco di scelta per il trattamento del dolore
moderato-severo da cancro, (secondo le raccomandazioni del ’EAPC- European Association for the Pal iative Care). Esistono 2 tipi di formulazione: a breve o http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm immediato rilascio, da somministrare ogni 4 ore, e a lento o controllato rilascio, da somministrare ogni 8-12 ore ed ogni 24 ore. Notevole è la variazione nella biodisponibilità, tra il 35 e il 75 %, con variazioni nel a emivita plasmatica da 1,2 a 4,9 ore. La morfina viene glicuronata producendo morfina-3-glicuronide e morfina glicuronide. La M-3-G ha proprietà analgesiche, causa nausea,vomito e depressione respiratoria e si può accumulare nei pazienti con insufficienza renale. La M-6-G non è un oppioide, causa ipereccitabilità, mioclonie e convulsioni. Un altro metabolita, la normorfina, può causare ipereccitabilità centrale. In caso di insufficienza epatica è opportuna monitorare il dosaggio di morfina per una La clearance della morfina diminuisce, inoltre, dopo i 50 aa. Una dose singola di morfina per os non possiede una spiccata azione analgesica per la scarsa biodisponibilità, viceversa la somministrazione cronica a dosi ripetute efficace, per la presenza del circolo entero-epatico, che permette una continua Le dosi analgesiche variano molto da paziente a paziente, (esiste una grande
variazione individuale nel ’assorbimento e nel metabolismo), pertanto è necessario somministrare la morfina a dosi personalizzate. Per quanto riguarda la morfina solfato a lento rilascio esistono 2 formulazioni, una da somministrare ogni 8-12 ore ed un'altra più recente da somministrare ogni 24 ore. Le differenze fra le 2 formulazioni sono al o studio, ma non sembrerebbero rilevanti. Da notare che le compresse non vanno spezzate altrimenti perdono la possibilità di un assorbimento continuo e costante del farmaco; invece, le capsule contenenti i granuli possono essere aperte e i granuli dati per os o per SNG. Alcuni antidepressivi triciclici potenziano l’effetto analgesico del a morfina. Le benzodiazepine, da sole o in associazione al a morfina, causano alterazioni del o stato cognitivo. Inoltre secondo alcuni dati del a letteratura antagonizzano l’analgesia indotta dal a morfina e da altri oppioidi aumentando l’azione del GABA a livel o dei recettori GABA-A nel e vie del dolore. Ranitidina e morfina in pazienti con lieve insufficienza renale provocano un aumento del a morfina e del M-6-G con sedazione, confusione e delirio. Il metadone è un farmaco di sintesi, agonista dei recettori µ e δ e antagonista dei
recettori NMDA. I farmaci antagonisti NMDA sono utili nel dolore neuropatico
inibiscono le risposte anormali comportamentali e inibiscono l’ipereccitabilit centrale del e corna dorsali. È l’oppioide più adatto nel dolore neuropatico. http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm A differenza della morfina la biodisponibilità del metadone è del 90 %, con un picco di concentrazione attorno alla quarta ora. Non va somministrato per via sc per la possibilità di reazioni cutanee. Viene metabolizzato dal fegato per N-demetilazione con formazione di metaboliti inattivi, per cui senza alterazioni del a clearance in
caso di insufficienza epatica e/o renale. Ha una lunga emivita plasmatica,
emivita o di distribuzione di 2-3 h e β emivita o di eliminazione di 15-75 h. Questo
spiega il possibile accumulo quando le dosi sono troppo alte o troppe ravvicinate
come interval o. Lo steady-state plasmatico viene raggiunto in una settimana circa.
Il metadone può essere somministrato ogni 12-8 ore, con una dose iniziale di 15
20 mg da suddividere in 3 somministrazioni. La continuazione ogni 8 ore è scevra Sono richieste dosi più basse di metadone rispetto al a morfina per ottenere un risultato analgesico stabile per le caratteristiche farmacocinetiche e per la sua maggiore potenza. Gli effetti col aterali sono simili a quel i del a morfina, forse con meno stipsi e minor richiesta di lassativi. Il metadone induce una tolleranza minore e la sindrome di astinenza ha sintomi Nel caso di una rotazione tra morfina e metadone occorre fare riferimento al e
tabel e di equianalgesia considerando che maggiore è la dose di morfina e tanto pi basso è questo rapporto in proporzione. Gli antidepressivi in generale potenziano l’analgesia da metadone, mentre gli biotrasformazione e diminuiscono la potenza e la durata. L’idromorfone è un oppioide semisintetico agonista con un rapido inizio e una pi
breve durata d’azione rispetto al a morfina. A dosi equianalgesiche non ci sembra essere una differenza rilevante tra idromorfone e morfina per quanto riguarda l’efficacia e gli effetti col aterali. L’ossicodone è un derivato semisintetico del a tebaina, disponibile per via orale sia
come rilascio immediato che come rilascio controllato. Non ha metaboliti attivi clinicamente rilevanti, perciò non da problemi di accumulo in caso di insufficienza renale. A causa del e sue proprietà k-agonistiche, la co-somministrazione di ossicodone e morfina ha effetti sinergici, specialmente nel dolore neuropatico, anche se ciò deve ancora essere confermato. La buprenorfina è un oppioide agonista parziale, più potente del a morfina ma
http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm meno efficace. È disponibile in forma parenterale, sublinguale con un alto tasso di assorbimento e tra poco in sistemi transdermici. A causa del suo effetto tetto, la sua posizione nel a scala del ’OMS è il secondo gradino piuttosto che il terzo. Il fentanyl è un agonista µ puro. Il suo basso peso molecolare e la sua alta
liposolubilità facilitano l’assorbimento transdermico. I livel i serici aumentano entro
8-16 ore e lo "steady state" è raggiunto in 72 ore. È 80-100 volte più potente del a morfina e non ha metaboliti attivi. È raccomandabile per un problema di dolore stabile. Diversi studi hanno dimostrato una stipsi inferiore rispetto al ’uso di morfina, sebbene non sia chiaro se questo dipenda dal a via o dal farmaco. Attenzione al a conversione da morfina orale a fentanyl transdermico perché ancora esistono dati conflittuali in proposito. Sono stati descritti casi di depressione respiratoria in pazienti trattati con 5-FU e fentanyl transdermico, probabilmente per interferenze I FARMACI ADIUVANTI.
Di particolare interesse è l’utilizzo dei corticosteroidi. Il desametasone è
steroide più comunemente usato e possiede tutta una serie di effetti particolarmente utili per il control o dei sintomi nei pazienti con cancro del polmone in fase avanzata: le indicazioni principali sono il dolore dovuto a metastasi cerebrali e la compressione spinale. In ogni caso 24 ore dopo l’inizio del trattamento si evidenzia un miglioramento significativo del dolore. Gli effetti a lungo termine del a terapia steroidea (ad es miopatia, immunodeficienza e intol eranza ai glucidi) in questi pazienti sono meno conosciuti; tuttavia, se il paziente è in una fase terminale, il rapporto rischio/beneficio può essere accettabile. In ogni caso i glucocorticosteroidi hanno proprietà antinfiammatorie ed elevano umore, appetito, e diminuiscono la nausea e il vomito. Per i pazienti con importante emesi raccomandata una combinazione con antagonisti dei recettori 3 del a 5-HT. Desametasone, posologia per os 4-8 mg x 2-3/die. Gli anticonvulsivanti e gli antidepressivi, da soli o in combinazione, sono i
farmaci principali per il trattamento del dolore neuropatico, ad es. la polineuropatia Nel e neuropatie dolorose, gli inibitori del reuptake della serotonina e dellanoradrenalina (amitriptilina, imipramina, clomipramina) sembrano avere un effetto analgesico lievemente maggiore dei più selettivi inibitori del reuptake dellanoradrenalina (desipramina, nortriptilina, maprotilina). A loro volta gli inibitori del http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm reuptake della serotonina sono chiaramente meno efficaci e i dati esistenti non raccomandano il loro uso come adiuvanti nel a terapia del dolore da cancro. Amitriptilina, dose iniziale 10-25 mg/die, dosaggio efficace 50-150 mg/die Imipramina, Clorimipramina e Doxepina come l’amitriptilina. Il gabapentin sta divenendo sempre più in uso per il trattamento del dolore
neuropatico. Il suo effetto analgesico è supposto essere dovuto al miglioramento del a trasmissione GABAergica e a una riduzione del a trasmissione glutamatoergica, legandosi ai canali del Ca e probabilmente interagendo con i Gli effetti col aterali come sonnolenza, atassia e capogiri, sono probabilmente meno frequenti e intensi confrontati con gli anticonvulsivanti più vecchi, come la
carbamazepina. Sebbene esistano dati evidenti di efficacia analgesica nel a
polineuropatia diabetica e nel a nevralgia posterpetica, non esistono studi clinici control ati sul dolore neuropatico da cancro o comparanti i diversi anticonvulsivanti.
Carbamazepina, dose iniziale 100 mg/12 ore, dose efficace 100-400 mg/6-8 ore Gabapentina, dose iniziale 100 mg/8 ore, dose efficace 300-1200 mg/8 ore. A causa del loro effetto antinocicettivo sul a trasmissione spinale, gli α -2-agonisti adrenergici come la clonidina sono anche indicati per il dolore neuropatico, quando
altri farmaci fal iscono, o nel caso di sviluppo di tol eranza agli oppioidi, dati per qualsiasi via o nel caso di dolore mantenuto dal simpatico. I bifosfonati sono raccomandati nel trattamento del dolore da metastasi ossea. I
trials suggeriscono che la somministrazione endovenosa è probabilmente pi efficace del a somministrazione orale, anche se il tasso di riduzione del dolore rimane poco chiaro a causa del a concomitanza con altre terapie antineoplastiche.
I cannabinoidi. Con l’identificazione di un sistema cannabinoide endogeno, c
evidenza di un col egamento con i meccanismi oppioidi e antinfiammatori. I cannabinoidi riducono l’iperalgesia e l’al odinia associati al dolore neuropatico e viscerale indotto nel ’animale. Una sistematica review di trials clinici randomizzati control ati, con differenti cannabinoidi e varie vie di somministrazione, conclude che i cannabinoidi non sono più efficaci del a codeina nel control are il dolore., con una relazione dose-risposta per l’analgesia, ma anche effetti sedativi parzialmente intol erabili sul SNC. Similarmente, risultanti deludenti furono derivati da una http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm effettiva review sul e proprietà antiemetiche, confrontate con gli antiemetici "La morfina e gli oppiacei alternativi nel dolore oncologico: le raccomandazione del a European Association for the Palliative Care", "Cancer pain: an update of pharmacological approaches in pain medicine therapy", Curr Opin Anaesthesio 15: 555-561, 2002 "Le cure pal iative come approccio personalista al paziente in fase terminale" Il nuovo Anestesista Rianimatore, Anno XXIII, Numeri 2 "Controllo dei sintomi nel a malattia terminale" Organizzazione Mondiale "Valutazione, diagnosi e trattamento del dolore da cancro", S. "La cura del paziente terminale con cancro del polmone", Chest Edizione http://www.chirurgiatoracica.org/il_paziente_terminale.htm

Source: http://www.centromedicoathena.it/portale/modules/dispense/dis12.pdf